Az adrenoleukodistrófia (ALD) áttekintése

Az adrenoleukodistrófia (ALD) egy öröklődő degeneratív rendellenesség, amelyben az idegsejtek körüli membrán, az úgynevezett mielin, elkezd lebomlani. A betegség előrehaladtával az ALD számos neurológiai tünetet okozhat, beleértve a hiperaktivitást, görcsrohamokat, a motoros képességek elvesztését, beszéd- és hallásproblémákat, vakságot és végül nem reagáló demenciát. Az 1992-es film révén felhívta a világ figyelmétLorenzo olaja, Az ALD-t néha Lorenzo-olajbetegségnek is nevezik.

Az ALD egy rendkívül ritka genetikai rendellenesség, amely világszerte minden 20 000-50 000 egyént érint, és többnyire férfiak. Véglegesen diagnosztizálható egy genetikai vizsgálattal, amely képes az ABCD1 néven ismert mutációt kimutatni az X kromoszómán. Ugyanez a teszt használható a prenatális, újszülött és a prekoncepciós szűréshez.

Míg a tünetek a korai gyermekkortól a későbbi felnőtt korig terjedhetnek, a fiatalabb fiúkat érinti a legsúlyosabban a halál, amely a tünetek első megjelenését követően általában egy és tíz év között jelentkezik.

Öröklési minták

Az ALD tünetei nemenként és az életszakaszonként változhatnak, amikor először megjelennek. Az ALD egy X-hez kötődő recesszív rendellenesség, vagyis a genetikai mutáció az X kromoszómán található, amely a kettő egyike, amely meghatározza az ember nemét. A nőstényeknek két X kromoszómájuk van (XX), a hímeknek pedig egy X és egy Y kromoszómájuk (XY).

Általánosságban elmondható, hogy a férfiakat leginkább az X-hez kapcsolódó recesszív rendellenesség érinti, míg a nőket általában a mutáció hordozói jelentik. Ennek számos oka van:

• Ha egy párnak fiuk van, akkor az anya az X kromoszómába az ABCD1 mutációval, míg az apa az Y kromoszómába. Mivel a legtöbb anyának egy érintett X kromoszóma és egy normál X kromoszóma lesz, egy fiúnak 50/50-es esélye lesz az ALD öröklésére.
• Ha a párnak van lánya, rendkívül ritka, hogy az anya és az apa egyaránt hozzájárul az ABCD1 mutációhoz. A legtöbb esetben a lánynak egy normál X kromoszómája lesz. Ebben az esetben a betegség kialakulhat, de sokkal enyhébb lehet, mivel a normális X kromoszóma dominál az X kromoszóma felett a recesszív ABCD1 mutációval.

Okoz

Az ABCD1 gén mutációja egy olyan fehérje kimerülését okozza, amelyre a szervezetnek szüksége van a nagyon hosszú láncú zsírsavakként (VLCFA) ismert zsírmolekulák lebontásához. Az így létrejövő VLCFA felhalmozódása gyulladásos hatásúnak tűnik, fokozatosan elpusztítva az agy fehéranyagát tartalmazó sejtek mielinhüvelyét. Közvetlenül károsítja a mellékvesék és a herék működését is, amelyek mind hormonokat termelnek.

Hogy miért befolyásolják ezeket a sejteket, mások nem, az még mindig nem világos, mivel a VLCFA koncentrációja az egész testben azonos lesz. Ezenkívül a magas VLCFA-koncentráció a vérben nem feltétlenül felel meg az ALD tüneteinek. Valójában néhány magas koncentrációjú embernek enyhébb tünetei lesznek, míg a nők vérében néha teljesen normális VLCFA értékek vannak.

Általánosságban elmondható, hogy az ABCD1 mutációt mutató férfiak 99% -ának kóros VLCFA-koncentrációja lesz.

Tünetek

Még akkor is, ha a gyermek örökli az ABCD1 mutációt, az esetleges tünetek drámaian változhatnak. Végül a mutációnak (genotípusok) sokféle változata lehet, amelyek mindegyike a betegség (fenotípus) különböző kifejeződésének felel meg.

Noha a tudósok még nem értik teljesen ezeket a variációkat, képesek leírni a fenotípusokat a férfiak és a nők közös jellemzői, különösen a betegség kialakulásának életkora és a betegség tipikus lefolyása alapján.

A férfiak ALD fenotípusai

Az ALD esetek kb. 35 százaléka 11 éves kora előtt alakul ki. Míg a 21–37 éves férfiak még nagyobb csoportot képviselnek (46 százalék), a betegség megnyilvánulásai gyakran kevésbé súlyosak, és egyes esetekben soha nem haladhatnak tovább bizonyos szakasz.

A négy leggyakoribb férfi fenotípus nagyjából a következőképpen írható le:

• A gyermekkori agyi ALD 4 és 8 éves kor között jelentkezik, és összefüggésben áll a neurológiai funkció csökkenésével, ideértve a figyelemhiányos rendellenességet, az érzelmi instabilitást, a hiperaktivitást és a zavaró magatartást, és rohamokhoz, görcsökhöz, inkontinenciához, a motoros készségek elvesztéséhez, vaksághoz vezet. és esetleges nem reagáló demencia.
• A serdülőkori ALD 11 és 21 között fordul elő ugyanazokkal a tünetekkel, mint a gyermekkori agyi ALD, bár lassabban fejlődik.
• Az adrenomyeloneuropathia (AMN) 21 és 37 között fordul elő, és progresszív idegfájdalom (neuropathia), károsodott motoros és érzékszervi funkció, valamint szexuális diszfunkció jellemzi. Körülbelül 40 százaléka halad át az agyi ALD-re.
• A felnőtt ALD olyan típusú, amely az agyi ALD összes jellemzőjét mutatja, de a megelőző AMN tünetek nélkül.

Sok, 8 év alatti ALD-s fiú nem tapasztalja a betegség agyi formáját, ehelyett Addison-kór alakul ki, egy olyan rendellenesség, amelyben a mellékvesék nem termelnek elegendő hormont a szervezet normális működéséhez. Más néven mellékvese-elégtelenség, a tünetek általában nem specifikusak, és fáradtságot, émelygést, a bőr sötétedését és állva szédülést tartalmaznak.

Vannak olyan ABCD1 mutációval rendelkező egyének, akiknél egyáltalán nem alakulnak ki ALD tünetek. Nehéz megmondani, hányan kapják meg, hogy az ALD-t általában csak akkor tünik fel, ha tünetek jelentkeznek. Csak akkor lehet azonosítani és nyomon követni a gyermeket, ha elvégzik az újszülött szűrését (az alábbiakban részletesebben a tesztelésről olvashat).

Női ALD tünetek

A nőknél az ALD tünetei általában csak felnőttkorban alakulnak ki, és lényegesen enyhébbek lesznek, mint a férfiak. Valójában a 30 év alatti nők többsége teljesen tünetmentes lesz. Az egyetlen kivétel az Addison-kór, amely bármely életkorban felléphet, de az ALD-ben szenvedő nőknek csak körülbelül 1 százalékát érinti.

Általában csak 40 éves kor után jelentkeznek először a jellegzetes tünetek, amelyeket nagyjából a következő fenotípusok osztályoznak:

• Az enyhe myelopathia az ALD-ben szenvedő nők 55% -át érinti, kóros és néha kellemetlen érzéseket okozva a lábakban, valamint túlzott reflexeket okozva.
• A nők 15 százalékát érintő mérsékelt vagy súlyos myelopathiát a férfi AMN tünetei jellemzik, bár enyhébbek.
• Az agyi ALD csak az ALD-ben szenvedő nők körülbelül 2 százalékát érinti.

Diagnózis

Az ALD nehezen észlelhető, mivel a betegségnek sok változata van, és gyakran összetévesztik más gyakoribb rendellenességekkel, különösen a korai szakaszban. Ez magában foglalja a figyelemhiányos / hiperaktivitási rendellenességet (ADHD) és a szklerózis multiplexet (MS), egy másik, ideg demyelinizáció által okozott betegséget.

ALD gyanúja esetén az első lépés a VLCFA koncentrációjának mérése lenne egy vérmintában. Ezt egy gázkromatográfia-tömegspektrometria néven ismert vizsgálattal hajtják végre, amely fényelnyelő tulajdonságaik alapján képes kimutatni és mérni az egyes vegyületeket. Ha a VLCFA-értékek magasak, genetikai tesztet hajtanak végre az ABDC1 mutáció jelenlétének megerősítésére.

Az agyi tünetek azonosításakor elrendelhető egy képalkotó teszt, amelyet mágneses rezonancia képzelésnek (MRI) neveznek. Az MRI, amely mágneses mezőket és rádióhullámokat használ a szervek vizualizálására, képes mérni az agy fehérállományának percenkénti változását. A változások, ha vannak ilyenek, a Loes-pontszám néven ismert rendszerrel mérhetők, amely 0 és 34 közötti skálán értékeli az agyi rendellenességek súlyosságát. Bármely 14 feletti pontszám súlyosnak tekinthető.

ALD szűrés

Genetikai teszt is alkalmazható terhes nők és újszülöttek szűrésére az ABCD1 mutáció szempontjából. Az ALD-t 2016-ban felvették az ajánlott egységes szűrővizsgálati panelbe (RUSP), az állami újszülött szűrővizsgálatokhoz ajánlott genetikai betegségek szövetségi listájába.

A szűrés kihívása természetesen az, hogy az ABCD1 mutáció jelenléte nem tudja megjósolni, hogy a tünetek milyen súlyosak lehetnek, ha vannak ilyenek. Másrészt segíthet abban, hogy a kezelés azonnal megtörténjen, ha és amikor tünetek jelentkeznek.

A genetikai teszt alkalmazható a prekoncepció szűrésére is. Ebben az esetben, ha egy nő pozitívan teszteli az ABCD1 mutációt, ami azt jelenti, hogy egyik X kromoszómája hordozza az ABCD1 mutációt, akkor a párnak 50 százalékos esélye lesz arra, hogy gyermekének valamilyen formája ALD legyen. Ha az anya pozitív eredményt mutat, akkor az apa is tesztelhető, de rendkívül valószínűtlen, hogy ő is hordozza az ABCD1 mutációt, hacsak nincs ALD-je és nincs diagnosztizálva.

Kezelés

Az ABCD1 mutáció korai azonosítása elengedhetetlen az ALD hatékony kezeléséhez. A jelenleg alkalmazott kezelések közül csak a vér őssejt transzplantációja (más néven vérképző őssejt transzplantáció) képes megállítani a myelinvesztést, amely központi szerepet játszik az agy ALD kialakulásában.

Eközben hormonpótló terápia alkalmazható Addison-kór kezelésére. A maga részéről a Lorenzo olaj, az étrendi beavatkozás, továbbra is rendkívül ellentmondásos kezelés, és kevés klinikai bizonyíték támasztja alá használatát.

Őssejt-transzplantáció

A hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) egy komplex folyamat, amelyben az ALD-ben szenvedő gyermek először nagy dózisú kemoterápiának és esetleg sugárzásnak lenne kitéve az immunrendszer gyengítése érdekében, hogy az ne utasítsa el az adományozott őssejteket. Ezután az összeegyeztetett donor őssejtjeit akár csontvelőből, akár keringő vérből gyűjtenék, és transzfúzióval juttatnák a recipiensbe.

Amint a csontvelő elkezdi "befogadni" ezeket a sejteket, elkezdi termelni azokat a fehérjéket, amelyek képesek szétszakítani a felhalmozódott VLCFA-t, általában hónapok vagy akár hetek alatt.

Míg a HSCT-ről kimutatták, hogy meghosszabbítja az életet és megakadályozza az ALD pusztítóbb aspektusait, a kezelés hatékonysága változhat. Sőt, maga a folyamat annyira megterhelő, hogy néhány gyermek, akitől megvonják immunvédelmét, fertőzésben hal meg, mielőtt a kezelés előnyeit el lehet érni. Éppen ezért a HSCT-t csak akkor hajtják végre, ha az agyi ALD tünetei kialakulnak, mégpedig fiúknál vagy férfiaknál.

Az első sikeres transzplantációra 1990-ben került sor, azóta sok más van. A fiúk jobban reagálnak, mint a felnőttek, és általában jelentős javulást mutatnak a Loes-pontszámukban (az MRI-n található értékelés az agy rendellenességeinek súlyosságáról). Bár a transzplantáció nem feltétlenül javítja az összes tünetet, úgy tűnik, hogy megakadályozza a neurológiai vagy pszichiátriai funkció további romlását a Minnesotai Egyetem kutatása szerint.

Az egyetlen dolog, amelyet a HSCT nem állít helyre, a mellékvese elégtelenség.

Férfiakon végzett vizsgálat során a HSCT inkább megáll, mintsem visszafordítja az ALD tüneteit. Míg a mentális funkció általában stabilizálódott, a motoros funkciók a kezelés ellenére is romlani szoktak. Sőt, a párizsi Hospital Necker-Enfants Malades tanulmánya szerint a transzplantációval összefüggő halálozás kockázata magas. A kutatásba bevont 14 felnőtt férfi közül hatan haltak meg a transzplantáció utáni fertőzés közvetlen következményei miatt.

Hormonpótló terápia

Mivel a mellékvese-elégtelenség, más néven Addison-kór, őssejt-transzplantációval nem orvosolható, hormonpótló terápiára (HRT) van szükség a mellékvese által nem termelt hormonok pótlására.

A tünetek súlyosságától függően ez magában foglalhatja:

• Orális kortikoszteroid gyógyszerek, például prednizon vagy Cortef (hidrokortizon) naponta egy-háromszor
• Orális Florinef (fludrokortizon-acetát) naponta egyszer vagy kétszer

Kortikoszteroid injekciók adhatók, ha nem tudja tolerálni az orális változatokat. A HRT mellékhatásai a következők:

• Hányinger
• Fejfájás
• Álmatlanság
• A hangulat megváltozik
• Lassú sebgyógyulás
• Könnyű sérülés
• Izomgyengeség
• Menstruációs változások
• Görcsök
• Magas vérnyomás
• Csontritkulás
• Glaukóma

Lorenzo olaja

A Lorenzo-olajat Augusto és Michaela Odone fejlesztette ki 1985-ben, mint utolsó erőfeszítést arra, hogy meggyógyítsa fiukat, Lorenzót, aki már súlyos agyi ALD-tüneteket tapasztalt. A repceolajból és olívaolajból álló kezelés kezdetben úgy vélték, hogy megállítja, sőt megfordítja a betegség lefolyását.

Míg a Lorenzo-olaj valójában normalizálhatja a VLCFA-koncentrációt a vérben, alkalmazása nem bizonyítottan sem lassítja a neurológiai romlást, sem javítja a mellékvesék működését. Ez arra utal, hogy a VLCFA-nak kevesebb szerepe van a betegség progressziójában, miután megállapították.

Ezenkívül nincs bizonyíték arra, hogy a Lorenzo-olaj megakadályozhatja vagy késleltetheti az ALD kialakulását az ABCD1 mutációval rendelkező embereknél, akiknek nincsenek tüneteik, és ez további hangsúlyt ad arra, hogy mennyit kell még megismernünk a betegségről.