dlerick / Getty Images
Amikor 2015-ben először bevezették őket, az új koleszterinellenes gyógyszerek - a PCSK9-gátlók - rengeteg hangot keltettek a sajtóban, sőt a kardiológiai közösségben is. Az első FDA által jóváhagyott PCSK9 inhibitorok - a Repatha (evolucumab) és a Praluent (alirokumab) - bizonyítottan rendkívül hatékonyak az LDL-koleszterin („rossz” koleszterin) csökkentésében, és sok szakértő optimista volt abban, hogy ezek a gyógyszerek remek alternatívának bizonyulnak olyan emberek számára, akiknek nehézségei voltak a sztatinok szedése vagy inkább nem.
Azóta (ahogy ez gyakran előfordul az új, nagy népszerűségnek örvendő gyógyszerek esetében is), ezt a kezdeti lelkesedést mérsékelte a tapasztalat, és a klinikusok reálisabb elvárásokat támasztottak a PCSK9 inhibitorokkal szemben.
Két nagy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy mind a Repatha (evolokumab), mind a Praluent (alirokumab) végleges előnyökkel jár a jelentős kardiovaszkuláris események csökkentésében. Az árképzési aggodalmakra válaszul a gyógyszergyártók szintén csökkentették ezeknek a gyógyszereknek az árait, és kibővítették a visszatérítési programokat, így megfizethetőbbé váltak.
Hogyan működnek a PCSK9 inhibitorok?
A PCSK9 inhibitorok olyan monoklonális antitestek, amelyek kötődnek és gátolják a koleszterint szabályozó enzimet, az úgynevezett proprotein konvertáz szubtilizin / kexin 9 "(PCSK9) nevet. A PCSK9 enzim megbontásával ez a gyógyszercsoport nagymértékben csökkentheti az LDL koleszterin keringését. ez:
A májsejtek felülete tartalmaz LDL-receptorokat, amelyek megkötik a keringő LDL-részecskéket (amelyek LDL-koleszterint tartalmaznak), és eltávolítják őket a vérből. Ezután az LDL részecskék és az LDL receptorok is a májsejtekbe kerülnek, ahol az LDL részecskék szét vannak osztva. Az LDL-receptorok ezután visszatérnek a májsejtek felszínére, ahol több LDL-részecskét „csapdázhatnak” be.
A PCSK9 egy szabályozó fehérje, amely a májsejtekben lévő LDL receptorokhoz is kötődik. A PCSK9 által megkötött LDL-receptorokat nem visszavezetik a sejtfelszínre, hanem lebontják a sejt belsejében.
Ezért a PCSK9 korlátozza a máj azon képességét, hogy eltávolítsa az LDL-koleszterint a véráramból. A PCSK9 gátlásával ezek az új gyógyszerek hatékonyan javítják a máj azon képességét, hogy eltávolítsák az LDL-koleszterint a keringésből, és csökkentik az LDL vérszintjét.
Ha a nagy dózisú sztatin-terápiához PCSK9-gátlót adnak, az LDL-koleszterinszintet rutinszerűen 50 mg / dl, és gyakran 25 mg / dl vagy ennél alacsonyabb érték alatt hajtják.
A PCSK9 inhibitorok
Amikor a 2000-es évek elején felfedezték a PCSK9 szabályozó fehérjét, a tudósok azonnal felismerték, hogy ennek a fehérjének a gátlásának jelentősen csökkent LDL-koleszterinszintet kell eredményeznie. A gyógyszergyártók azonnal elindultak a PCSK9-gátlók kifejlesztésének versenyében.
Lenyűgöző, hogy ez az összpontosított erőfeszítés olyan gyorsan vezetett hatékony PCSK9 inhibitorok kifejlesztéséhez és jóváhagyásához. Mindkét rendelkezésre álló gyógyszer - az Amgen által kifejlesztett Repatha, valamint a Sanofi és a Regeneron által kifejlesztett Praluent - monoklonális antitest. A monoklonális antitest előnye, hogy úgy tervezték, hogy csak a célfehérjére (ebben az esetben PCSK9) hatjon, és elméletileg legalább sehol máshol.
Mindkét rendelkezésre álló gyógyszert szubkután injekció formájában kell beadni (például az inzulinterápiát), és havonta egyszer vagy kétszer kell beadni őket.
Klinikai vizsgálatok PCSK9 inhibitorokkal
Korai klinikai vizsgálatokat folytattak az evolucumabbal (OSLER vizsgálatok) és az alirocumabbal (az ODYSSEY vizsgálatok), amelyek célja ezen új gyógyszerek biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése volt.
Ezekben a vizsgálatokban több mint 4500 olyan beteg kapott egyik vagy másik betegt, akiknek a koleszterinszintje nehezen kezelhetőnek bizonyult. A betegeket randomizálták, hogy vagy PCSK9 gátlót kapjanak sztatin gyógyszerrel együtt, vagy önmagában sztatin gyógyszerrel. Vegye figyelembe, hogyegyetlen beteget sem kezeltek csak PCSK9 inhibitorral. A vizsgálat minden résztvevője sztatinokat kapott.
Mindezen vizsgálatok eredményei hasonlóak voltak - a PCSK9 gátlót kapó betegeknél az LDL-koleszterinszint körülbelül 60% -kal csökkent, összehasonlítva a csak statinnal kezelt kontrollcsoportokkal. Ezeket a korai vizsgálatokat nem kifejezetten a szív- és érrendszeri eredmények javulásának mérésére tervezték, de a PCSK9 gátló kezelésére randomizált embereknél megfigyelt eredmények ígéretesnek tűntek.
2016 végén a GLAGOV-tanulmány kimutatta, hogy 968 koszorúér-betegségben szenvedő embernél, akiket randomizáltak vagy evolocumab plusz egy sztatin vagy csak egy sztatin kezelésére, az evolocumab-kezelésben részesülők átlagosan 1% -os volumen-csökkenést tapasztaltak. érelmeszesedéses plakkjaik közül - meglehetősen kedvező eredmény.
Az első nagyobb vizsgálatot, amelyet a PCSK9 gátló klinikai eredményeinek értékelésére terveztek, a FOURIER próbát 2017 elején tették közzé. Ez a nagy tanulmány több mint 27 000 embert vett be CAD-be, és ismét randomizálták őket, hogy evolokumabot, valamint statint kapjanak, szemben a sztatinral. Egy átlagos 22 hónapos követési idő után az evolocumab csoport klinikai eredményei statisztikai szempontból szignifikánsan javultak, bár csak szerény mértékben. Pontosabban, a szívroham kockázata 1,5% -kal, az invazív orvosi kezelés szükségességének kockázata szintén 1,5% -kal, a stroke kockázata pedig 0,4% -kal csökkent. A halálozás előfordulása nem csökkent jelentősen. Bár valószínű, hogy a klinikai előny mértéke hosszabb nyomon követési idővel javulni fog, ennek biztos dokumentálása még néhány évig eltart.
2018 novemberében közzétették az ODYSSEY-OUTCOMES vizsgálatok eredményeit az alirokumabra vonatkozóan: a kutatók végül azt találták, hogy a visszatérő kardiovaszkuláris események kockázata alacsonyabb volt azok között, akik alirocumabot kaptak, mint azoknál, akik placebót kaptak.
Mellékhatások PCSK9 inhibitorokkal
A PCSK9 gátlókkal végzett klinikai vizsgálatok során a betegek többségének legalább néhány mellékhatása volt - főként az injekció beadásának helyén fellépő bőrreakciók, de a mellékhatások között izomfájdalom is volt (hasonlóan a sztatinok izom mellékhatásaihoz) és neurokognitív problémák (konkrétan amnézia). és memóriazavar). A kezdeti vizsgálatokban ez utóbbi mellékhatás a PCSK9-gátlóra randomizált betegek nagyjából 1 százalékánál jelentkezett.
Bár a kognitív problémák előfordulása alacsony, néhány figyelmeztető zászlót felvetett. A FOURIER-vizsgálat egyik alvizsgálatában nem volt szignifikáns különbség a kognitív funkciók között az evolokumabot és egy sztatint kapó emberek között, összehasonlítva azokkal, akik csak statint kaptak. Azonban továbbra is fennáll a kérdés, hogy a koleszterinszint hosszú időn át alacsony szintre történő vezetése növelheti-e a kognitív hanyatlás kockázatát, függetlenül attól, hogy milyen gyógyszereket alkalmaznak erre. Ismét hosszabb távú nyomon követésre van szükség, hogy jobban kezelhessük ezt a fontos kérdést.
PCSK9 inhibitorok perspektívában
A PCSK9 inhibitorok valóban komoly áttörésnek bizonyulhatnak a koleszterin kezelésében és a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésében. Annak ellenére, hogy sok kardiológus lelkesedését fejezte ki, egyelőre megfelelő perspektívában kell tartanunk a dolgokat.
Először is, bár ezeknek az új gyógyszereknek a kardiovaszkuláris kimenetele jelentősen javulni látszik (viszonylag rövid távú vizsgálatokban), az eddigi javulás mértéke nem túl nagy. Hosszabb távú nyomon követésre lesz szükség ahhoz, hogy valóban lássuk, mennyi hasznot hoznak ezek a gyógyszerek - és különösen, hogy vajon biztosítanak-e hosszú távú halálozási hasznot.
Másodsorban, mint minden modern „designer gyógyszer” (egy adott molekuláris célra szabott gyógyszer), a PCSK9 inhibitorok továbbra is drágák. Használatuk, legalábbis a kezdeti években, szinte biztosan csak azokra az emberekre korlátozódik, akik nagyon nagy kockázatnak vannak kitéve, és akiknek a kockázatát nem lehet lényegesen csökkenteni a sztatinokkal - például a családi hiperkoleszterinémiában szenvedőkkel.
Harmadszor, miközben ezekről a gyógyszerekről a sztatin-terápia helyettesítőjeként beszélnek, gondosan meg kell jegyeznünk, hogy az eddigi klinikai vizsgálatok ezeket használtáktovábbásztatinok, és nem a sztatinok helyett. Tehát valójában nincsenek klinikai adataink annak megállapítására, hogy életképes sztatinpótlóknak bizonyulhatnak-e.
Negyedszer, bár a PCSK9 gyógyszerek eddigi biztonsági profilja ígéretesnek tűnik, továbbra is nyitott kérdések maradnak; Különösen az a kérdés, hogy a koleszterin hosszú időn át alacsonyan történő szintre juttatása legalább részben kontraproduktívnak bizonyulhat, különösen a kognitív funkciókat illetően.
Egy szó Verywellből
A PCSK9-gátlók a koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek új osztálya, amelyek nagyon hatékonyan csökkentik a koleszterinszintet, legalábbis sztatin-gyógyszerrel párosítva. Nagyon hasznosnak bizonyultak a nehezen kezelhető koleszterinben szenvedőknél, és a legújabb klinikai vizsgálatok szerint már nincs bizonytalanság a klinikai eredmények javításának és javításának tekintetében.
.jpg)
