A több mint 35 éves kutatás ellenére a tudósoknak még nem találtak gyógyírt az emberi immunhiányos vírusra (HIV): a vírusra, amely szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) okoz.
Az antiretrovirális terápia (ART) jelentős áttörést jelent, amely segít elnyomni a vírust, de nem gyógyír. És bár volt néhány jól nyilvánosságra hozott eset, amelyekben a HIV állítólag gyógyult - köztük Timothy Brown, más néven a berlini beteg -, még nem volt olyan megközelítés, amely következetesen és biztonságosan felszámolhatja a HIV-t egyéni alapon , még kevésbé globális szinten. Ennek ellenére előrelépés történik.
TEK-KÉP / TUDOMÁNYOS FOTÓKÖNYVTÁR / Getty Images
Kihívások
Számos oka van annak, hogy a HIV / AIDS gyógyításának megtalálása olyan hosszú kihívást jelentett a kihívás után. A HIV olyan összetett, sokrétű, folyamatosan változó vírus, hogy megnehezíti a lépést tartást.
A HIV-kutatás jelenlegi általános kihívásai közé tartozik:
- A HIV-fertőzés és az átvitel kockázatának leginkább kitett lakosság elérése
- Annak biztosítása, hogy a kutatás a résztvevők teljes körű tájékozott beleegyezésével történjen, ami azt jelenti, hogy teljes mértékben megértik a vizsgálat kockázatát és előnyeit
- Biztonságos és hatékony HIV-oltójelöltek kifejlesztése klinikai vizsgálatok során mind emberi, mind nem főemlősökkel
- Az immunválasz mechanizmusainak jobb megértése az embereknél
- A HIV kísérő betegségeinek figyelembevétele a kutatás során, így minden lehetséges gyógymód a lehető legtöbb ember számára előnyös
- Egyre nagyobb figyelmet fordítanak a remisszió vizsgálatára, amelyet ritka betegeknél figyeltek meg, akik abbahagyták a kezelésüket
- Pontosan meghatározva, mit jelent a HIV "gyógyítása"
- A HIV-et még mindig körülvevő megbélyegzés csökkentése annak érdekében, hogy minimalizálják a HIV-kutatásban való részvételre gyakorolt hatását
- A HIV együttfertőzés hatékony kezelésének és a kezelési kudarcok kezelésének jobb megértése
Sebességváltás csökkentése
Noha ez önmagában nem "gyógymód", a "kezelés mint megelőzés" (TasP) stratégia - amely magában foglalja a napi HIV-gyógyszerek szedését - rendkívül hatékonyan csökkentette az átterjedést azok számára, akik már HIV-pozitívak.
Ráadásul 2020-ban bejelentették, hogy az Egyesült Államokban a HIV-fertőzöttek várható élettartama megegyezik azzal, aki soha nem volt megfertőzve a vírussal - bár jóval kevesebb év jó egészségnek örvendtek.
Ideális esetben a következő lépés egy biztonságos és hatékony HIV-vakcina kifejlesztése lesz, de jelenleg vannak olyan kihívások, amelyek akadályozzák a kutatás előrehaladását.
Genetikai variabilitás
A széles körben hatékony HIV-vakcina létrehozásának egyik legjelentősebb akadálya maga a vírus genetikai sokfélesége és változékonysága.
A replikációs ciklus kihívása
Ahelyett, hogy egyetlen HIV-törzsre tudnának koncentrálni, a kutatóknak figyelembe kell venniük azt a tényt, hogy ilyen gyorsan replikálódik, ami mutációkat és új törzseket okozhat. A HIV replikációs ciklusa valamivel több, mint 24 órát vesz igénybe.
És bár a replikációs folyamat gyors, ez nem a legpontosabb - minden alkalommal sok mutált kópiát állít elő, amelyek aztán új törzseket alkotnak, amikor a vírus különböző emberek között terjed.
Például a HIV-1-ben (a HIV egyetlen törzse) 13 különálló altípus és altípus létezik, amelyek földrajzilag kapcsolódnak egymáshoz, az altípusokon belül 15-20% variáció, az altípusok között pedig akár 35% eltérés.
Ez nem csak egy vakcina létrehozása során jelent kihívást, hanem azért is, mert a mutált törzsek egy része rezisztens az ART-val szemben, ami azt jelenti, hogy néhány embernél agresszívebb a vírus mutációja.
Látens tározók
A folyamatosan fejlődő és mutáló HIV törzsek mellett a vakcina kifejlesztésének másik kihívása a látens rezervoárok. Ezek a HIV-fertőzés legkorábbi szakaszában jönnek létre, és hatékonyan elrejthetik a vírust az immundetektálás, valamint az ART hatásai elől.
Ez azt jelenti, hogy ha valaha is abbahagyják a kezelést, akkor egy látensen fertőzött sejt újra aktiválható, aminek következtében a sejt ismét elkezd HIV-t termelni.
Míg az ART képes elnyomni a HIV-szintet, nem tudja megszüntetni a látens HIV-tárolókat - vagyis az ART nem képes gyógyítani a HIV-fertőzést.
Immun kimerültség
A hosszú távú HIV-fertőzéssel járó immunkimerülés kihívása is. Ez az immunrendszer képességének fokozatos elvesztése a vírus felismerésére és a megfelelő válasz elindítására.
Bármilyen típusú HIV-oltást, AIDS-gyógymódot vagy más kezelést létre kell hozni, figyelembe véve az immunkimerültséget, és meg kell találni a módját annak, hogyan kezeljék és ellensúlyozzák az ember immunrendszerének idővel csökkenő képességeit.
Korai haladás
Míg a HIV gyógyítása felé tett előrehaladás lassú, az út során továbbra is reménykedés tükröződik, ami azt jelzi, hogy a tudósok közelebb kerülhetnek egy széles körűen hatékony kezeléshez.
A berlini beteg
Talán eddig a legismertebb eset Timothy Brown volt, más néven "berlini beteg", akit az első emberként tartanak számon "funkcionálisan gyógyultként" a HIV-ben.
Monikere ellenére Brown az Egyesült Államokban született, de 1995-ben diagnosztizálták nála a HIV-t, miközben Németországban tanult. Tíz évvel később akut mieloid leukémiát (AML) diagnosztizáltak nála, és őssejt-transzplantációt igényelt annak érdekében, hogy esélye legyen a rák túlélésére.
Amikor az orvosok felfedezték, hogy Brown 267 donorral egyezik meg (sokan nem találnak egyezést), úgy döntöttek, hogy olyan embert alkalmaznak, akinek CCR5-delta 32 nevű mutációja van, és úgy gondolják, hogy képes HIV-immunitást kiváltani.
Három hónappal 2007. februári átültetése után a HIV már nem volt kimutatható Brown vérében. És bár továbbra is leukémiás szövődményei voltak - és további őssejt-transzplantációra volt szüksége - Brown HIV-fertőzése nem tért vissza. Így maradt ez a leukémiában bekövetkezett haláláig, 2020-ig.
A bostoni Brigham és a Női Kórház orvosai megpróbáltak hasonló őssejt-transzplantációs technikát alkalmazni két betegnél 2008 és 2012 között, bár a delta 32 mutációval rendelkező donorokat nem használták. Bár a betegek kezdetben 10 és 13 hónapos, kimutathatatlan HIV-szintet tapasztaltak, később mindketten vírusos fellendülésen mentek keresztül.
A londoni beteg
Egy 2019-es tanulmányt tettek közzé, amely részleteket tartalmaz egy második személyről - Adam Castillejo-ról, akit ezúttal "londoni betegként" ismernek - akiről úgy tűnik, hogy funkcionálisan is gyógyult a HIV-től.
Helyzete hasonló volt Brownéhoz, mivel rákos volt, kemoterápiát kapott immunrendszerének kiirtására, majd őssejt-transzplantációra kerültek donorsejtek segítségével, genetikai mutációval, amely HIV-immunitáshoz vezet.
Eddig klinikai bizonyíték van arra, hogy Castillejo 30 hónapig HIV-1 remisszióban volt, nem volt kimutatható replikáció-kompetens vírus, bár nem világos, hogy folytatódik-e.
És bár az őssejt-transzplantáció alkalmazása a HIV-immunitás előállításában sikeres lehetett Brown és Castillejo számára, ezt a jelenlegi formában a rendszeres klinikai gyakorlatban hamarosan nem alkalmazzák.
Ez a többlépcsős folyamat nemcsak drága, de túl sok potenciális kockázatot és kárt okoz a beteg számára.
Mivel Brown és Castillejo egyaránt rákos volt, és mindenképpen őssejt-transzplantációra volt szükségük, volt értelme megtalálni a delta 32 mutációval rendelkező donort. Azonban nem életképes lehetőség, ha valaki rák nélkül átesik ezen a speciális kúrán.
A kezelés gyakorlati korlátai ellenére ezek az esetek a tudósok számára olyan betekintést nyújtottak, amelyek jelentős módon elősegítették a HIV-gyógymód kutatását.
Őssejt-alapú génterápia
A kezdeti potenciált mutató kezelés egyik fajtája az őssejt-alapú génterápia - ezt a megközelítést nagyrészt Brown esete támasztja alá.
Célja a HIV immunrendszerében élő személy helyreállítása a géntechnológiával módosított vérképző őssejtek HIV-ellenes génekkel történő átültetésével, amelyek nemcsak önmegújulhatnak, hanem szaporodhatnak és érett immunsejtekké is differenciálódhatnak.
Némi siker született a korai őssejt-alapú génterápiás kutatásban.
A HIV-fertőzött pigtail makákómajmokon végzett 2018-as tanulmány megállapította, hogy a génnel szerkesztett őssejtek transzplantációja jelentősen csökkentette alvó "vírustartályaik" méretét, amelyek újraaktiválódhattak a vírus további példányainak előállításához.
Azóta további előrelépés történt a főemlősök esetében. Egy 2021-es tanulmány szerint a kutatók meghatározták a képletet, amely megjósolja a HIV gyógyításához szükséges őssejtek ideális adagját.
Még mindig dolgozni kell
Noha a megközelítés ígéretesnek bizonyult a főemlősökben, globális szinten korántsem másolható.
Most az a cél, hogy Brown és Castillejo őssejt-transzplantációinak hatásait más emberekben is megismételjék, de anélkül, hogy mérgező lenne, ha előbb kemoterápiát kell elvégezni.
Nagyjából semlegesítő antitestek
Az eddigi legígéretesebb vakcinamodellek egy része széles körben semlegesíti az antitesteket (bNAbs) - egy olyan ritka antitestet, amely képes megcélozni a HIV variánsok többségét.
A BNA-sejteket először több HIV elit kontrollerben fedezték fel - olyan embereknél, akik úgy tűnik, hogy képesek elnyomni a vírusreplikációt ART nélkül, és nem mutatják a betegség progressziójának bizonyítékát. Ezen speciális antitestek egy része, például a VRC01, képes semlegesíteni a HIV-variánsok több mint 95% -át.
Jelenleg az oltást kutatók megkísérlik stimulálni a bNAb-k termelését.
Majmokkal végzett 2019-es tanulmány ígéretet mutat. Miután egyetlen lövést kapott egy HIV-vakcináról, a vizsgálatban résztvevő 12 majom közül hatban olyan antitestek fejlődtek ki, amelyek jelentősen késleltették a fertőzést, és két esetben még megakadályozták is.
ígéretet mutató bNA-k
Ez a megközelítés még mindig az emberi kísérletek korai szakaszában van, bár 2020 márciusában bejelentették, hogy a tudósok most először tudtak olyan oltást kidolgozni, amely az emberi sejteket bNAb-k termelésére indukálta.
Ez egy figyelemre méltó fejlemény, több éves korábbi tanulmányok nyomán, amelyeket idáig a robusztus vagy specifikus bNAb válasz hiánya akadályozott.
Késleltetés megfordítása
Amíg a tudósok nem képesek megtisztítani a látens HIV-rezervoárokat, valószínűtlen, hogy bármilyen oltás vagy terápiás megközelítés teljesen felszámolja a vírust.
Egyes szerek, köztük a rákterápiában használt HDAC-gátlók, ígéretesnek bizonyultak, de még mindig nem tudták elérni a magas clearance-t a toxicitás veszélyeztetése nélkül. Ráadásul a tudósok továbbra sem tudják, mennyire kiterjedtek ezek a tározók.
Mégis reméljük, hogy a késleltetést megfordító szer és egy oltóanyag (vagy más sterilizáló szer) kombinációja sikerülhet egy olyan gyógyító, kísérleti stratégiával, amelyet „kick-and-kill” (más néven „shock-and-kill”) néven ismerünk. hogy jelenleg vizsgálják.
Kick-and-Kill stratégia
Ez kétlépcsős folyamat:
- Először a látencia-visszafordító szereknek nevezett gyógyszereket használják az immunsejtekben elrejtett látens HIV újraaktiválására (a "rúgás" vagy "sokk" rész).
- Ezután, miután az immunsejtek újra aktiválódtak, a szervezet immunrendszere - vagy HIV-ellenes gyógyszerek - megcélozhatja és megöli a reaktivált sejteket.
Sajnos a késleltetést megváltoztató szerek önmagukban nem képesek csökkenteni a vírustartályok méretét.
Egy másik késleltetési stratégia magában foglalhatja a PD-1 inhibitorokat, például a Keytruda-t (pembrolizumab), amelyek ígéretesnek bizonyultak a vírustartályok megtisztításában, miközben potenciálisan visszafordítják az immunkimerülést.
A PD-1 immunellenőrzési pontként működik, és előnyösen a tartósan fertőzött sejtek felszínén expresszálódik. De ezen a ponton még mindig nem világos, hogy a PD-1 funkcionális szerepet játszik-e a HIV látenciájában és a tartály perzisztenciájában.
Egy szó Verywellből
Míg a HIV gyógyítása felé haladunk, még korai megmondani, hogy mikor történhet áttörés.
Szerencsére a tudósok nagy előrelépéseket tettek a HIV megelőzésében - különösen az expozíció előtti profilaxis (vagy PrEP) révén. A PrEP ötlete az, hogy lehetőséget adjon a HIV-fertőzés kockázatának kitett, de nem fertőzött embereknek arra, hogy naponta egyszer pirulát vegyenek be ennek megakadályozására. Helyes és következetes alkalmazás esetén a PrEP körülbelül 99% -kal, a kábítószer-injektálás pedig 74% -kal csökkenti a szexből származó HIV-fertőzés kockázatát.
Amíg azonban nem találnak gyógyírt, a HIV-fertőzöttek számára a legjobb eredmény az antiretrovirális terápia, amely csökkentheti a HIV-vel összefüggő megbetegedések kockázatát, és hasonló hosszúságú megtarthatja a várható élettartamot - az Egyesült Államokban élők számára - van HIV.
-for-rheumatoid-arthritis.jpg)
.jpg)
