Mozaikoltás: A HIV-áttörés, amelyre már vártunk?

A tudósok több mint 35 éve próbálkoznak HIV-vakcina kifejlesztésével, de mindeddig csak négy előrelépést tapasztaltak az emberi tesztek terén. Ezek közül csak egy - a 2006-os thaiföldi RV144-vizsgálat során tesztelt kettős vakcina-megközelítés - még részleges hatékonyságot is mutatott.

A HIV-vakcina fejlesztésének kihívásai jól ismertek, és főként a vírus azon képességét tartalmazzák, hogy elkerülje a szervezet immunvédelmét. A HIV gyors mutálódási képessége vírustörzsek sokaságát eredményezte, amelyeket egyetlen vagy akár kettős oltóanyagnak semlegesítenie kell.

Ez az oka annak, hogy az új oltási modell - mozaikalapú kezelés néven - reményeket ébreszt a kutatók körében a 2003-as AIDVAX-vizsgálat, a 2007-es STEP-vizsgálat és a 2013-as HVTN505-vizsgálat sokat elhangzott kudarcai után.

Mik a mozaikoltások?

Ez az új megelőző oltási megközelítés eltér a korábbi modellektől, mivel nem csak a domináns vírustörzsekre korlátozódik.

A mozaik vakcina ehelyett különböző HIV vírusok darabjait veszi fel, és kombinálja őket, hogy szélesebb immunválaszt váltson ki.

A Janssen Pharmaceuticals által kifejlesztett vezető jelölt három immunstimuláló fehérjét (ún. Mozaik antigént) tartalmaz, amelyek számos különböző HIV törzs génjeiből jöttek létre. Az antigéneket egy fogyatékkal élő megfázásos vírusban helyezzük el - az úgynevezett adenovírus 26-os szerotípus (Ad26) -, és injekcióval juttatjuk őket izomba.

A korai stádiumú vizsgálatok pozitív eredményei gyors jóváhagyást eredményeztek, ami 35 év alatt csak az ötödik II. Fázisú hatékonysági vizsgálat volt. A felváltva HVTN705 vagy Imbokodo-próba néven ismert (a zulu "grindstone" szó, amelyet népszerûen használnak egy apartheid-ellenes rezisztencia dalban). Az Ad26 mozaik vakcinát 2600 nem fertõzött, 18-35 éves nõn tesztelik Dél-Afrikában. , Malawi, Mozambik, Zambia és Zimbabwe.

Reméljük, hogy a mozaik vakcina jelölt javulni fog az RV144 vizsgálat 31 százalékos hatékonyságán, amelynek eredményeit nem tartották megfelelőnek a nagyszabású HIV-megelőzésben.

Tudományos bizonyíték

Az Ad26 mozaik vakcina körüli izgalmat nagyrészt aA Lancet2018-ban, amely értékelte a vakcina hatását emberben és rhesus majmokban egyaránt.

Az APPROACH kísérlet néven ismert I / II fázisú humán vizsgálatban 393 nem fertőzött, 18-50 év közötti felnőtt vett részt 12 klinikáról Kelet-Afrikában, Dél-Afrikában, Thaiföldön és az Egyesült Államokban. Minden résztvevőt véletlenszerűen választottak ki, hogy a hét vakcina kombináció egyikét vagy placebót kapják.

Az első injekciót egy hónappal a vizsgálat előtt adták be, majd ismét a 12., 24. és 48. héten. Bizonyos esetekben egy további vakcinát építettek be, köztük egy gp140 vakcinát, amelynek kialakítása hasonló az RV144 vakcina jelöltjéhez.

A MEGKÖZELÍTÉS kutatói arról számoltak be, hogy 96 hét elteltével a mozaik vakcina nemcsak jól tolerálható, hanem HIV-ellenes immunválaszt váltott ki, függetlenül az alkalmazott vakcinák kombinációjától. A legerőteljesebb válasz az Ad26 és a gp140 oltást kapó betegeknél volt tapasztalható.

Még ígéretesebbek voltak a párhuzamos simian vizsgálat eredményei. Ehhez 72 rhesus majmot injektáltak az Ad26 mozaik vakcinával, és hat alkalommal alkalmazták a HIV szimian változatának, a SIV-nek. A magas kockázatú expozíció ellenére az oltott majmok 67% -a képes volt SIV-mentes maradni.

Eddig mind az embereknél, mind a majmoknál tapasztalt vizsgálati eredmények többnyire pozitívak voltak.

Kihívások és korlátozások

Az APPROACH vizsgálat sikerét követően a HTVN705 / Imbokodo vizsgálat mind a mozaik Ad26, mind a gp140 vakcinákat felhasználja. Minden résztvevő összesen hat oltást kap, a kezdő adagot a beiratkozáskor, majd egy újabb adagot a harmadik hónapban, majd a dupla adagot a hatodik és a 12. hónapban.

Minden nőt 24–36 hónapig rendszeresen ellenőriznek, ellenőrizve a kezelés mellékhatásait vagy a HIV-szerokonverziót (fertőzést). Eredmények csak 2021-ben várhatók.

Amit tudunk, nem valószínű, hogy a kettős oltások teljes mértékben védelmet nyújtanak. A HIV hatalmas sokfélesége miatt valószínű, hogy egyes változatok elkerülik a semlegesítést, és a test sejtjeiben és szöveteiben menedékhelyeket, úgynevezett víztározókat létesítenek.

A kutatók azt remélik, hogy a mozaik antigének "megtanítják" az immunrendszert a virulensebb vírustörzsek némelyikének azonosítására és blokkolására, még akkor is, ha azok mutálódnak. Ha a vizsgálat még mérsékelten sikeresnek bizonyul - a HIV megelőzése több mint 50 százalékkal -, akkor az új fertőzési arányra óriási hatással lehet.

2017-ben évente körülbelül 1,8 millió ember fertőzött HIV-vel, vagyis nagyjából napi 50 000 új fertőzés. 36,7 millió ember élt a betegségben, 21 millióan részesültek antiretrovirális kezelésben.

Mivel a globális HIV csökkenése pénzben hozzájárul, a vakcinát - még egy közepesen hatékony oltást is - egyesek az egyetlen reális reménynek tartják a pandémia végleges befejezéséhez. Ebben a kontextusban tekintik döntő fontosságúnak a HTVN705 / Imbokodo vizsgálatot.

Egyéb oltási kísérletek

Míg a média nagy részét az Imokodo-tárgyalásra helyezték, vannak más, ugyanolyan fontos vizsgálatok is folyamatban. Néhányan a megelőző vakcina kifejlesztésére összpontosítanak, míg mások terápiásnak szánták, vagyis ideális esetben, gyógyszerek nélkül képesek segíteni a HIV elleni védekezésben.

Az Imbokodo tanulmány mellett két megelőző oltási koncepció emberi kísérletei folynak:

1. Antitest által közvetített védelem (AMP).
2. ALVAC néven ismert vakcina, amelyet korábban az RV144 vizsgálatban alkalmaztak.

Antitest által közvetített megelőzés (AMP)

Az antitest-mediált prevenció (AMP) egy olyan megközelítés, amelynek segítségével a tudósok célja a természetben előforduló immunsejtek egy részének azonosítása és replikálása, amelyek széles körben semlegesítő antitestek (bNAb-k) néven ismertek, és amelyek képesek megölni a HIV-altípusok széles körét.

Ezen vizsgálatok legfejlettebb része a VRC01 antitest, amelyről ismert, hogy a kémcsőben végzett vizsgálatok során a HIV törzsek több mint 90 százalékát elpusztítja. Míg a VRC01 antitestek passzív immunizálásának korai vizsgálata alulteljesített - csak a fertőzés rövid távú ellenőrzését biztosítva -, további potenciálisan erősebb bNS-eket vizsgálnak, köztük az N6 antitestet, amely képes semlegesíteni az összes variáns 96 százalékát.

Jelenleg három kontinens 10 országában folynak egy másik tanulmány a VRC01 antitestek HIV-megelőzés eszközeként történő felhasználásáról, amely a HIV-expozíció előtti profilaxis (PrEP) néven ismert.

Az AMP-tanulmányként ismert vizsgálat két külön IIb. Fázisú vizsgálatot fog magában foglalni - az egyikben meleg, biszexuális és transznemű férfiak vesznek részt Brazíliában, Peruban és az Egyesült Államokban, a másikban pedig nők vesznek részt a szubszaharai Afrikában. Eredmények 2020-ban várhatók.

RV144 nyomon követés

Az RV144-vizsgálat hiányosságai ellenére feltárta azokat a legfontosabb mechanizmusokat, amelyek révén a jelenlegi oltóanyag-modelleket fejlesztik. Ez a tanulmány két oltást érintett:

1. Az AIDSVAX vakcina, amely 2003-ban önmagában kudarcot vallott.
2. ALVAC nevű újabb vakcina, amelyet fogyatékkal élő kanári himlő vírus szállított be

A kettős oltások együttesen jelentették az első bizonyítékot a nem fertőzött emberek jelentős védelmére. Sajnos az RV144 és az azt követő RV305 vizsgálatok bebizonyították, hogy a hatás rövid életű volt, 12 hónapos 60 százalékos arányról 42 hónapos 31 százalékos arányra csökkent.

Ezzel az ALVAC oltóanyag specifikus immunválaszai annyira meggyőzőnek bizonyultak, hogy egy új tanulmány, a HVTN702 vagy az Uhambo (Zulu a "Journey" néven) kísérletnek nevezzük Dél-Afrikában.

A vizsgálat célja az ALVAC vakcina hatékonyságának tesztelése a HIV megelőzésében, ha gp120 vakcina emlékeztetővel kombinálják. A 2016 novembere óta zajló IIb / III fázisú vizsgálatban 5400 nem fertőzött férfi és nő vett részt. Az ALVAC-ot egy kezdeti intramuszkuláris injekcióban adják be, majd 12 hónappal később emlékeztetőként. Eredmények 2020-ban várhatók.

HIV-kúra kutatás

A megelőzés mellett a tudósok folytatják a HIV kezelésére szolgáló funkcionális és sterilizáló kúrák feltárását.

• Olyan, amelyben egy kezelés, vagy valószínűleg a kezelések kombinációja inkább a vírus felszámolása, mintsem a felszámolása irányítja.

• Olyan, amely teljesen felszabadítja és megöli az összes vírusrészecskét, ez a stratégia közismert nevén "kick-kill".

Mindkét kúra hasonló megközelítést alkalmaz, mivel két elméleti lépést foglal magában:

1. A látens tározók megtisztítása, ahol a HIV rejtőzik.
2. Gyógyszer, vakcina vagy immunterápiás szer alkalmazása a teljesen kitett vírus szabályozására vagy megölésére.

Míg előrelépést tettünk annak megállapításában, hogy mely eszközök szükségesek a kúrák eléréséhez, maguk az eszközök is elmaradtak a kutatástól. Például a rák kezelésére használt HDAC-inhibitorok hatékonynak bizonyultak a HIV "elrugaszkodásában" a tározóiból, de eddig csak részleges clearance-t tudtak elérni.

A gyógyszerek hatékonysága érdekében az adagokat toxikus szintre kell emelni. De még akkor sem biztos, hogy minden részecske felszabadul.

Hasonlóképpen, évekre vagyunk még olyan gyógyszerek, vakcinák vagy immunterápiás szerek (vagy szerek kombinációinak) kifejlesztésétől, amelyek képesek a HIV teljes formáját semlegesíteni.

Az újabb, innovatív gyógyszerjelölteket jelenleg vizsgálják, beleértve az ABX464-et (amely a korai stádiumú emberkísérletek során 25-50% -os HIV-rezervoár-clearance-t ért el) és a HIV Conserv vakcinát (immunstimuláló gyógyszer, amely funkcionális bizonyítékot szolgáltatott). HIV-kontroll).