A tumor agnosztikus terápia olyan rákkezelésekre utal, amelyek a ráktípusok között működnek. Más szavakkal, ahelyett, hogy csak egyfajta rákért dolgoznának, mint például az emlőrák, ezek a kezelések számos különböző rák esetében alkalmazhatók, például melanoma, mellrák és szarkómák esetén. Emellett dolgozhatnak felnőttek és gyermekek számára is.
Panuwat Dangsungnoon / iStock
A daganat eredetén alapuló kezelések helyett ez a terápia a rákot kezeli, amely bárhonnan ered, a daganat növekedését vezérlő sajátos molekuláris jellemzők alapján. Annak ellenére, hogy a különböző szövetekben előfordul, nem ritka, hogy a rák nagyon különböző típusai ugyanazt az utat használják a növekedéshez
A rákbiológia fokozott megértése, az a képesség, hogy genomiális vizsgálatokat végeznek annak megállapítására, hogy mi vezérli az adott rák növekedését, valamint az ezen utakat célzó gyógyszerek elérhetősége lehetővé tette a kutatók számára, hogy molekuláris szinten a rákok széles skáláját kezeljék .
Jelenleg csak néhány gyógyszer engedélyezett kifejezetten tumor agnosztikus kezelésre, de ez várhatóan a közeljövőben gyorsan bővülni fog. Vizsgáljuk meg a tumor agnosztikus kezelések definícióját és fontosságát, a jelenleg alkalmazott példákat, valamint ennek a kezelési megközelítésnek az előnyeit és korlátait.
Tumor agnosztikus terápia meghatározása
A tumor agnosztikus terápia a rák kezelésére szolgáló gyógyszerek alkalmazására utal, a daganat molekuláris felépítése alapján, nem pedig a rák eredetének helyén.
Fontosság
A rákkezelések olyan haladást értek el, hogy specifikus rákfajtákkal (pl. Tüdőrák) már gyakran választanak kezelést a daganat molekuláris jellemzői alapján.
Például nem kissejtes tüdőrák esetén, ahelyett, hogy elsősorban a mikroszkóp alatt látottak alapján választanánk a kezeléseket, a genomi teszt (például a következő generációs szekvenálás) lehetővé teszi az orvosok számára, hogy megállapítsák, van-e a ráknak specifikus génmutációja (vagy egyéb változása) ), amelyekre már rendelkezésre állnak célzott terápiák.
Míg egy adott kemoterápiás gyógyszer többféle ráktípusra is adható, a kezelés mögött más az elv. A kemoterápia lényegében minden gyorsan osztódó sejtet kezel.
Ezzel szemben a célzott terápiák (és más módon, az immunterápiás gyógyszerek) egy nagyon specifikus növekedési utat céloznak meg. Két azonos típusú és stádiumú rák, amely hasonlóan reagálna a kemoterápiára, nagyon eltérően reagálhat a célzott gyógyszeres kezelésre.
Ha a daganat mutációt hordoz magában, például EGFR-mutációt, akkor a mutációt megcélzó gyógyszer (például EGFR-gátló) használata nagy valószínűséggel a rák növekedésének szabályozását eredményezi. Ezzel szemben, ha az a tumor, amely nem rendelkezik ezzel a mutációval, nem valószínű, hogy egyáltalán reagálna az EGFR inhibitorra.
Az ilyen specifikus genomiális változásokat célzó kezelések (amelyet néha a tumor "molekuláris aláírásának" is neveznek) nagyban megváltoztatták számos rák kezelését, valamint a gyógyszerfejlesztésre való összpontosítást.
Biológia és terminológia
A tumor agnosztikus kezeléseinek megvitatása érdekében hasznos, ha a zavaros biológiáról beszélünk. Szerencsére az emberek egyre nagyobb hatalommal bírnak és megismerik rákjaikat, de ez nem ellentétes egy kihívást jelentő idegen nyelv tanulásával.
Annak érdekében, hogy a rák tovább növekedhessen, a sejteknek eléggé különbözniük kell a normál sejtektől, hogy ne hallgassák a test normális jeleit, hogy ne növekedjenek, vagy megszüntessék önmagukat. A sejtek szaporodásában összetett útvonalak vesznek részt, és ezen pontok számos rendellenessége kontrollálatlan növekedéshez vezethet.
A génmutációk (és egyéb változások) jelentik a rák alapját, és ezeknek a mutációknak a sora vezet ahhoz, hogy egy sejt rákos sejtekké váljon. A gének jelentik a fehérjék tervét, a fehérjék pedig azok az ágensek, amelyek vagy stimulálják, vagy gátolják ezen utak különböző pontjait.
Ma már számos olyan gyógyszer létezik (és még sok más a fejlesztési és klinikai vizsgálatok során), amelyek gátolják ezeknek a fehérjéknek egy részét, és így megállítják a jelzést, amely a rák folyamatos növekedéséhez vezet. Néhány kifejezés nagyon zavarónak hangzik, de meghatározva meglehetősen egyértelmű.
A vezető mutáció kifejezés egy gén mutációjára utal, amely egy rák növekedését szabályozó fehérjét kódol. Azok a rákok, amelyeknél ez a mutáció (vagy más változás) van, a növekedés folytán termelődő kóros fehérjétől "függenek". Az onkológusok gyakran használják az onkogén-függőség kifejezést ennek a viselkedésnek a leírására.
Az adott mutációt akkor a rák molekuláris aláírásának neveznénk.
A tumor agnosztikus kezelések kritériumai
Annak érdekében, hogy a kezelés hatékony legyen a ráktípusok között, kevés kritériumnak kell megfelelni.
- Meg kell találni az adott mutációt (vagy egyéb módosítást). Más szavakkal, tesztelésnek rendelkezésre kell állnia a változás észlelésére, és elég gyakran kell végrehajtani.
- Azoknak a daganatoknak, amelyek az adott mutációval rendelkeznek, reagálniuk kell a kezelést célzó kezelésekre.
- A mutációt számos különböző típusú rákban meg kell találni.
Felhasználások és példák
Jelenleg van néhány gyógyszer, amelyet tumor agnosztikus alkalmazásra engedélyeztek, és másokat, amelyeket ilyen módon használnak felirat nélkül. Megvizsgáljuk ezeket a gyógyszereket.
Keytruda
A Keytruda (pembrolizumab) volt az első daganat agnosztikus kezelésre jóváhagyott gyógyszer 2017-ben. A Ketruda egy PD-monoklonális antitest, amelyet kontrollpont inhitibornak (egyfajta immunterápiás gyógyszer) osztályoznak. Úgy működik, hogy lényegében "leveszi a fékeket". a szervezet saját immunrendszerének reakciója a rákra.
A Keytruda olyan felnőttek vagy gyermekek szilárd daganatai számára engedélyezett, amelyeknél magas a mikroszatelit instabilitás (MSI-H), vagy hiányosak az eltérések helyreállítása (dMMR). Az MSI-H vagy a dMMR megtalálható a tumoron végzett vizsgálatokkal (PCR vagy immunhisztokémia).
2020-ban Keytruda megkapta a második tumor agnosztikus jóváhagyást olyan szilárd daganatokban szenvedők esetében, akiknek nagy a mutációs terhe. A mutációs terhelés a rákos daganatokban jelenlévő mutációk számának mértéke, és az immunterápiás gyógyszerekre adott pozitív válaszhoz kapcsolódik (de nem mindig).
Vitrakvi
A Vitrakvi (larotrectinib) a második gyógyszer, amely 2018-ban jóváhagyást kapott a tumor agnosztikus kezelésére. NTRK fúziós fehérjékkel rendelkező daganatokban szenvedő felnőttek vagy gyermekek számára engedélyezett. A neurotróf receptor kináz (NTRK) génfúziója csak körülbelül 1% -ban fordul elő sok szolid tumor, például tüdőrák, de bizonyos típusú szarkómák akár 60% -ában is jelen lehet.
A rák egyes típusai, amelyekre választ igazoltak, a tüdőrák, a melanoma, a GIST-daganatok, a vastagbélrák, a lágyrész-szarkómák, a nyálmirigy-daganatok, az infantilis fibrosarcoma, az emlőrák és a hasnyálmirigyrák.
Az NTRK génfúziót hordozó daganatokban szenvedő felnőtteknél a Vitrakvi-ra adott válaszarány 75-80% volt. Egy külön gyermekeken végzett vizsgálatban az általános válaszarány 90% volt.
Ezeket a válaszokat akkor is észlelték, amikor az emberek korábbi kezelésben részesültek. Ez megerősíti, hogy ezek a tumorok mennyire függenek a növekedéstől. Nem csak a válaszok voltak magasak, de a Vitrakvi használatával néhány ügyet megnyerhetett, lehetővé tette, hogy a sebészek kevésbé torzító műtéteket hajtsanak végre a gyermekeken.
Rozlytrek
2019-ben az FDA jóváhagyta a Rozlytrek (entrektinib) alkalmazását az NTRK génfúziót hordozó daganatokban szenvedő betegeknél, valamint a nem kissejtes tüdőráknál, ROS1 változással.
A gyógyszert felnőttek vagy gyermekek számára engedélyezték, akik áttétes rákban szenvednek, vagy akiknél a műtét jelentős torzulást eredményezhet. Az értékelés során az általános válasz ritka volt 78%.
A vizsgálatban a leggyakoribb rák a szarkóma, a nem kissejtes tüdőrák, az emlőrák, a vastagbélrák, a pajzsmirigyrák és az emlő analóg szekréciós rákja volt.
BRAF mutációk
Míg egy specifikus tumor agnosztikus terápiát nem hagytak jóvá, a kutatók azt tapasztalták, hogy a BRAF-mutációkat hordozó, különböző ráktípusokban szenvedő emberek gyakran reagálnak a BRAF-gátlókkal történő kezelésre (általában MEK-gátlóval kombinálva).
A BRAF-mutációkat kezdetben metasztatikus melanómában szenvedő embereknél figyelték meg (és kezelték), de mára nem kissejtes tüdőrákban (kb. 3%), vastagbélrákban, szőrsejtes leukémiában, pajzsmirigyrákban, szerózisos petefészekrákban és más esetekben mutatták be őket.
Egyéb példák
Mivel a következő generációs teszteket gyakrabban végzik, a kutatók kezdik látni azokat a génváltozásokat, amelyekről azt gondolták, hogy más típusú rákoktól izoláltak.
Például a HER2 pozitív emlőráknál észlelt változás néhány tüdőrákos embernél jelen van.További példák közé tartozik a Lynparza (olaparib) gyógyszer alkalmazása nemcsak mellrák esetén, hanem petefészekrák, prosztatarák és BRCA mutációt hordozó hasnyálmirigyrák is.
Tesztelés és vizsgálatok
Jelenleg számos gyógyszer van fejlesztés alatt, valamint klinikai vizsgálatokban is. A klinikai vizsgálatok típusai, amelyek néha a rák különböző osztályaiban értékelik a gyógyszereket, magukban foglalják a kosárpróbákat és az ernyőpróbákat. Az értékelést az NCI-MATCH nevű precíziós mérkőzés protokoll segíti.
Előnyök és korlátozások
Világos előnyei vannak annak, ha egy kezelést többféle ráktípusra alkalmazhatunk, de vannak korlátai is.
Előnyök
Magától értetődik, hogy a tumor agnosztikus gyógyszereknek előnyei vannak a gyógyszerek kutatásában és fejlesztésében. A gyógyszerfejlesztés nagyon költséges. Ahol azonban ez a megközelítés valóban kiemelkedik, a ritka rákos megbetegedések kezelésében van.
Olyan rákos megbetegedések esetén, amelyek a lakosság csak kis hányadát érintik (például infantilis fibrosarcoma), nem feltétlenül "fizet" egy vállalatnak egy gyógyszer tanulmányozása és kifejlesztése. Ez nem azt jelenti, hogy nem fontos, de a vállalatok általában úgy fektetnek pénzt, hogy megtérülést érjenek el.
A tumor agnosztikus kezelésekkel azonban a gyógyszergyárak visszatérítést kaphatnak, ha számos, gyakoribb rákos megbetegedésben szenvedő ember részesül előnyben a gyógyszeres kezelésben. Ilyen például a Vitrakvi.
Egy másik erős előny, hogy a kutatás elősegíti a rák körüli tudományt. De a növekedés molekuláris útjainak tanulmányozása a kezelés megtalálásának reményében új utakat fedeznek fel, még további kezelések reményében.
Korlátozások / kockázatok
Míg a daganat agnosztikus terápiák a jövő kezelési céljának tűnhetnek, alkalmazásuknak számos korlátja van.
Nem minden rák reagál egyformán
Még akkor is, ha két különböző típusú ráknak ugyanaz a mutációja vezérli a rák növekedését, a mutációt megcélzó gyógyszerre adott válasz nagyon eltérő lehet.
Ilyen például a BRAF V600E mutációk. A mutációt hordozó melanómák vagy szőrössejtes leukémia sejtek általában nagyon reagálnak a BRAF-et gátló gyógyszerekre. Ezzel szemben az azonos mutációval rendelkező vastagbélrákok nem hajlamosak reagálni a BRAF inhibitorokra.
A rák két típusának, amelyeknek ugyanaz a hajtómutációja van, nagyon eltérő kezelésekre lehet szükség a növekedés szabályozásához.
Egy másik korlátozás az, hogy a genomiális vizsgálatok még nem váltak rutinná minden olyan ember esetében, még olyan rákos megbetegedések esetén is, amelyekben ez kifejezetten ajánlott lenne (például nem kissejtes tüdőrák esetén). Bizonyos típusú rákos megbetegedéseknél, különösen azoknál, amelyek ritkán fordulnak elő, kevés lehet az általános molekuláris jellemzőkre vonatkozó adat.
Leggyakrabban újabb gyógyszerek, különösen a tumor agnosztikus kezeléseinek alkalmazása csak klinikai vizsgálat útján érhető el. A klinikai vizsgálatokban való részvétel nemcsak túl alacsony az Egyesült Államokban, de a részvételi arányban is jelentős különbségek vannak, amelyek a kezelések értékelését életkor, faj, nem és nehezebbé teszik.
A fejlesztés is időt vesz igénybe. Egy tanulmány szerint az Egyesült Államokban a gyógyszer felfedezésétől a tesztelésig és jóváhagyásig eltelt átlagos idő 15 év. És még akkor is, ha ezek a kezelések a klinikai vizsgálatok során eljutnak a magas szintre, még mindig csak az emberek kisebbségének tudnak segíteni.
Végül a legtöbb új rákkezelés ára olyan tartományban van, amely nem fenntartható.
Egy szó Verywellből
A rákok molekuláris jellemzők alapján történő kezelése nem új keletű, de ezeknek a kezeléseknek a felhasználása számos ráktípusban szinte úgy tekinthető, mint a szteroidok precíziós gyógyszere.
Míg a rák eredete (szövettan) továbbra is fontos marad, a kezelés kezdete a molekuláris jellemzőkre (genomika és immunológiai rendellenességek stb.) Összpontosít, és ígéretet tesz arra, hogy elősegíti az onkológia területét olyan módon, amely meglepetést okozhat nekünk, mint a célzott terápia legújabb fejleményei és Immun terápia.
Ugyanakkor izgalmas azt gondolni, hogy a tumor agnosztikus terápia ritka rákos megbetegedések kezeléséhez vezethet (különösen a gyermekeknél), amelyek egyébként nem lettek volna lehetségesek.
-overview.jpg)
.jpg)
