A JAK-gátlók áttekintése

A Janus kináz (JAK) inhibitorok olyan gyógyszerek csoportja, amelyek gátolják a Janus kináz egy vagy több enzim (JAK1, JAK2, JAK3 és TYK2) aktivitását és válaszát. Ezek az enzimek általában elősegítik a gyulladást és az autoimmunitást. Az enzim jelátviteli útjainak beavatkozásával a JAK inhibitorok felhasználhatók rák és gyulladásos betegségek, például rheumatoid arthritis (RA) és psoriaticus arthritis (PsA) kezelésére.

A JAK-gátlók tabletták formájában vannak, ami általában vonzóbb, mint injekciót vagy infúziót kapni egy biológiai gyógyszerhez.

Jiaqi Zhou / Verywell

Az Egyesült Államokban jelenleg csak néhány JAK-gátló gyógyszer kapható.

Ők:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruxolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Az összes jóváhagyott JAK inhibitor az összes JAK enzimet megcélozza. Számos más, jelenleg fejlesztési folyamatban lévő szelektív bizonyos JAK enzimekre.

Mit csinálnak

A túlzott gyulladás problémát jelenthet olyan állapotokban, mint RA, rák és más gyulladásos állapotok.

A citokinek olyan gyulladásos fehérjék, amelyek az immunsejtek receptoraihoz kapcsolódnak. Ez azt jelzi, hogy a JAK enzimek kémiai foszfátot adnak receptoraikhoz, ami vonzza a jelátalakítót és a transzkripciós (STAT) fehérjéket. A STAT fehérjék tovább növelik a gyulladást.

Ennek a folyamatnak a túlzott aktivitása fogékonnyá teheti Önt mindenféle autoimmun betegséggel szemben - olyan körülmények között, amelyekben immunrendszere egészséges, normális szöveteket támad meg a testében.

A JAK enzimek az autoimmunitás megteremtését és fenntartását elősegítő folyamat fő hozzájárulói. Ezeknek az enzimeknek a blokkolásával a JAK-gátlók gátolják az autoimmun folyamatot és csökkentik a citokinekből származó üzenetek hatását. Ez megnyugtatja a rosszul működő immunrendszert, megkönnyíti a gyulladást és enyhíti a kapcsolódó tüneteket.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz 2012-ben elnyerte az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalának (FDA) jóváhagyását, és osztályának egyik leggyakrabban felírt gyógyszer.

Használ

A Xeljanx engedélyezett a következők kezelésére:

• Rheumatoid arthritis
• Psoriaticus ízületi gyulladás
• Colitis ulcerosa

Bár jelenleg nem engedélyezett más felhasználásokra, számos tanulmány szerint a Xeljanz hatékony lehet a kezelésben:

• Crohn-betegség
• Foltos kopaszság
• Vitiligo
• Pikkelysömör
• Atópiás dermatitis

A gyógyszer ezeken és más állapotokon kívül használható felirat nélkül.

Készítmények és adagolás

A gyógyszer 5 milligramm (mg) tablettában és 11 mg nyújtott hatóanyag-leadású tablettában kapható.

Folyamatos kutatás

A Xeljanx pikkelysömörre gyakorolt ​​hatásának kutatása pozitív eredményeket hozott.

2019-es elemzés aBritish Journal of Dermatologyösszesített adatok egy 2. fázisú vizsgálatból, négy 3. fázisú vizsgálatból és egy hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatból, amely tofacitinibet használó pikkelysömör betegekből állt. A kutatók azt találták, hogy a tofacitinibet használók csökkentették a tüneteket, beleértve a jobb életminőség.

A gyógyszer jól tolerálható volt, a biztonság és a mellékhatások hasonlóak voltak a betegségmódosító antireumatikus gyógyszerekkel (DMARD) végzett kezelésekéhez. Továbbá azok a résztvevők, akik napi 10 mg-ot szedtek, nagyobb javulást mutattak, mint azok, akik napi 5 mg-ot szedtek.

A gyógyszer hatékonysága összehasonlítható volt a metotrexáttal vagy a biológiai Enbrel (etanercept) hetente 50-es adagjával. A magasabb dózis összehasonlítható volt az Enbrel heti 100 mg-os dózisával.

A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a Xeljanz előny-kockázat profilja hasonló a többi szisztémás kezeléshez, és jobb választás azok számára, akik az orális terápiát részesítik előnyben az injektálható biológiai gyógyszerekkel szemben.

Xeljanz reumás ízületi gyulladás esetén

A kutatás a 2019 januári kiadásában jelent megA Lancetazt sugallja, hogy a JAK-gátlók a legbiztonságosabb és leghatékonyabb kezelés az alopecia areata, egy autoimmun állapot miatt, amelynek következtében a haj foltokban esik ki. Úgy gondolják, hogy a gyógyszerek blokkolják a betegség aktivitásáért felelős legfontosabb jelutakat.

Olumiant (baricitinib)

Az FDA 2018-ban jóváhagyta az Olumiantot.

Használ

Az Olumiant mérsékelten súlyos súlyosan aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek számára engedélyezett, akiknek korábban nem volt megfelelő válaszuk a metotrexát vagy a tumor nekrózis faktor (TNF) gátló kezelésére.

Európában a középsúlyos vagy súlyos RA RA másodlagos kezeléseként hagyták jóvá, akár monoterápiaként (egyszeri gyógyszeres kezelés), akár metotrexáttal kombinálva.

Bár egyelőre nem engedélyezték ezt a felhasználást, egy 2020-as tanulmány azt sugallta, hogy a baricitinib és a közvetlen hatású vírusellenes szerek kombinálása csökkentheti a COVID-19 fertőzését, a vírusreplikációt és a gyulladást.

A baricitinibet pikkelysömör kezelésként is vizsgálták. Egy 2016-os tanulmány a tünetek jelentős javulásáról számolt be, de további kutatásokra van szükség. A pikkelysömörhöz történő felhasználás nem engedélyezett.

Készítmények és adagolás

Az Olumiant 2 mg-os tabletta formájában kapható naponta egyszer. Az FDA súlyos mellékhatásokra hivatkozva nem hagyta jóvá a 4 mg-os dózist. Tanulmányok kimutatták, hogy a felső légúti fertőzések és a magas koleszterinszint ritkák, de gyakoribb volt a nagyobb dózisú baricitinibnél. A

Folyamatos kutatás

A 2019-ben közzétett, 2019-ben készült jelentés szerintArthritis & Care Research,A 4 mg / nap olumiant monoterápia hatékony betegségkontrollt biztosít a rheumatoid arthritisben szenvedőknél.

A vizsgálatban azok a betegek, akik nem reagáltak jól a baricitinibre egyedül, a metotrexát hozzáadásával javult a betegség kontrollja.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi először 2011-ben lett az FDA jóváhagyása.

Használ

A Jakifi engedélyezett a következők kezelésére:

• Közepes vagy magas kockázatú myelofibrosis, beleértve az elsődleges myelofibrosist is
• Post-polycythemia vera myelofibrosis
• Post esszenciális thrombrocythemia myelofibrosis

A ruxolitinib számos egyéb javallat esetén felirat nélkül használható.

A graft-versus-host betegség lehetséges kezelésének tanulmányozzák. Eddig az eredmények ígéretesek voltak a betegségben szenvedő embereknél, akiknek nincs súlyos hasmenése, vagy akik nem reagáltak jól más elérhető terápiákra. A

Vizsgálat alatt áll a következők miatt is:

• Plakk pikkelysömör
• Alopecia areata
• Relapszusú diffúz nagy B-sejtes lymphoma
• Perifériás T-sejtes lymphoma

Készítmények és adagolás

Ez a gyógyszer tabletta formájában kapható, 5 mg és 25 mg közötti adagokban. A vérlemezkeszámot ellenőrizni kell a Jakafi-kezelés megkezdése előtt és annak szedése közben a trombocitopénia, az anaemia és a neutropenia kockázata miatt.

Folyamatos kutatás

A ruxolitinibet (INCB18424) közepes vagy magas kockázatú myelofibrosis kezelésére fejlesztették ki, amely befolyásolja a csontvelőt, valamint policitémia verára, ha más kezelések sikertelenek. A JAK1 és a JAK2 gátlására készült. A 3. fázisú tanulmányok jelentős előnyöket mutattak a myelofibrosis tüneteinek enyhítésében.

2011 végén helyileg alkalmazható ruxolitinibet engedélyeztek a myelofibrosis kezelésére. 2014-ben hagyták jóvá a policitémia vera kezelésére.

Jelenleg folynak a ruxolitinib klinikai vizsgálatok plakkos pikkelysömör, alopecia areata, hasnyálmirigyrák és kétféle lymphoma kezelésére.

Rinvoq (upadacitinib)

A Rinvoq egy újabb gyógyszer ebben a csoportban, 2019-ben megkapta az FDA jóváhagyását.

Használ

A Rinvoq mérsékelten vagy súlyosan aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek kezelésére engedélyezett, akik nem reagáltak jól vagy nem tolerálták a metotrexátot.

Tanulmányok folynak a Rinvoq kezelésére:

• Crohn-betegség
• Colitis ulcerosa
• Atópiás dermatitis
• Spondylitis ankylopoetica
• Pikkelysömör
• Psoriaticus ízületi gyulladás
• Gyulladásos bélbetegség

Ezeket a felhasználásokat az FDA nem hagyta jóvá, ezért nem engedélyezettnek tekinthetők.

Készítmények és adagolás

Ez a gyógyszer 15 mg tabletta formájában áll rendelkezésre, amelyet naponta egyszer kell bevenni.

Folyamatos kutatás

Az eredmények általában pozitívak voltak a Rinvoq-ra, mint a fent felsorolt ​​nem engedélyezett felhasználások kezelésére.

A 2019 végén közzétett kutatások arról számoltak be, hogy az upadacitinib hatékony és jól tolerálható azokban az emberekben, akik aktív spondylitis ankylopoeticában szenvednek, és akik nem tolerálják a nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID-ok), vagy nem reagálnak jól azokra. A szerzők a gyógyszer további vizsgálatát ajánlották axiális sponyloarthritis típusok esetén.

Mi van a csővezetékben?

A csővezeték-gyógyszereket jelenleg fejlesztik és tesztelik, de az FDA még nem engedélyezte semmilyen felhasználásra. Ezen gyógyszerek mindegyikének át kell esnie a klinikai vizsgálatok három szakaszán, mielőtt az FDA elé terjesztenék jóváhagyásra.

Számos JAK-gátló halad keresztül a csővezetéken, klinikai vizsgálatokon mennek keresztül, amelyek célja a biztonságuk és hatékonyságuk meghatározása a különböző autoimmun állapotok kezelésében.

Filgotinib (GLPG0634)

A filgotinib egy nagyon szelektív JAK1 inhibitor, amelyet a következők kezelésére tesztelnek:

• Rheumatoid arthritis
• Psoriaticus ízületi gyulladás
• Gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
• HIV-betegség

A "nagyon szelektív" azt jelenti, hogy csak bizonyos JAK enzimeket céloz meg, nem pedig azok nagy csoportját. A kutatók feltételezése szerint ez magasabb dózisokat jelenthet kevesebb mellékhatással.

Állapot

A 3. fázisú vizsgálatok befejeződtek. 2019 végén a gyártó új gyógyszerkérelmet (NDA) nyújtott be elsőbbségi felülvizsgálati kérelemmel együtt, amely időnként felgyorsítja a jóváhagyási folyamatot.

2020 augusztusában az FDA toxicitás miatt elutasította a gyógyszert. A pályázatokat európai és japán szabályozó ügynökségekhez is benyújtották.

Kutatási kiemelések

Íme egy példa a filgotinib eddigi kutatásaiból.

Használat RA-hoz:

• Két RA fázisú 2b fázisú vizsgálat kimutatta, hogy ez a gyógyszer hatékony mind a metotrexáttal kombinálva, mind monoterápiaként.
• A 3. fázisú vizsgálatok kimutatták, hogy a filgotinib hatékony RA-ban szenvedő betegeknél, akik nem reagálnak a biológiai DMARD-ra vagy nem tudják tolerálni, valamint azok számára, akik soha nem szedtek metotrexátot.
• Egy éven át tartó, 3. fázisú vizsgálat eredményei következetesek voltak a vizsgálat teljes időtartama alatt.
• A filgotinib különböző dózisokban és különböző RA gyógyszerekkel kombinált összehasonlításával végzett elemzés megállapította, hogy a RA 100 mg vagy 200 mg napi plusz metotrexát napi adagja volt a leghatékonyabb kezelési rend. A szerzők nem számoltak be súlyos mellékhatások jelentős kockázatáról.

Használat más betegségek esetén:

• A pszoriázisos ízületi gyulladás esetében egy 2020. évi 2. fázisú vizsgálat kimutatta, hogy a filgotinib 131 résztvevőnél jelentősen javította az egészséggel kapcsolatos életminőséget.
• A Crohn-betegség esetében egy 2017-es, 2. fázisú tanulmány kimutatta, hogy a filgotinib aktív betegségben szenvedőknél a tünetek remissziójához képest lényegesen jobban vezetett a placebóhoz képest.
• Egy másik, 2020-as tanulmány szerint a filgotinib előnyös változásokat hajt végre, amelyek csökkenthetik az immunrendszer aktiválódását a HIV-betegségben.

Peficitinib (ASP015K)

A deficititinib két specifikus enzimet gátol, a JAK 1 és a JAK 3, és jelenleg reumatoid artritisz kezelésében vizsgálják.

Állapot

A 3. fázisú vizsgálatok befejeződtek, és a gyártó új gyógyszer iránti kérelmet nyújtott be az FDA-hoz. Ezt a gyógyszert Japánban a reumás ízületi gyulladás kezelésére Smyraf márkanév alatt engedélyezték.

Kutatási kiemelések

• Két gyógyszeres fázis-2b vizsgálat kimutatta, hogy javítja az RA kimenetelét.
• Két, a 3. fázisban végzett vizsgálat bebizonyította, hogy a peficitinib javíthatja az RA-ban szenvedő betegek kimenetelét, akik más gyógyszerekre nem reagálnak jól, és közepesen súlyosak és súlyosak.
• Vizsgálatok szerint a peficitinib a tünetek csökkentésében és az ízületi károsodások elnyomásában jobb, mint a placebo.
• Jól tolerálható volt, és pozitív eredményei voltak, amelyek következetesek maradtak egy évig tartó vizsgálat teljes időtartama alatt.

Itacitinib (INCB039110)

Az itacitinibet a következők kezelésében vizsgálják:

• Plakk pikkelysömör
• Krónikus graft-vs-host betegség

A COVID-19 lehetséges terápiájaként javasolták az immunrendszerre gyakorolt ​​specifikus hatásai miatt is.

Állapot

A 2. fázisú vizsgálatok jelenleg folynak az itacitinib hatékonyságának és biztonságosságának tesztelésére a plakkos pikkelysömör kezelésében. A gyógyszer a krónikus graft-versus-host betegség 3. fázisába lépett, annak ellenére, hogy az állapot akut formájával kapcsolatos vizsgálatokban nem sikerült.

2020 közepétől a COVID-19 kutatása még nem kezdődött el.

Kutatási kiemelés

A 2016-ban közzétett 2. fázisú tanulmány jelentős javulást mutatott a plakkos pikkelysömör tüneteinek értékelésében.

Abrocitinib (PF-04965842)

Az abocitinib orális szelektív JAK1 inhibitor, amelyet jelenleg a következők kezelésére vizsgálnak:

• Plakk pikkelysömör
• Közepes vagy súlyos atópiás dermatitis felnőtteknél és serdülőknél
• Vitiligo
• Alopecia Areata
• Autoimmun betegségek JAK1 bevonásával

Állapot

Ezt a gyógyszert még nem engedélyezték bármilyen felhasználásra. 2020 júniusában megkezdődtek az abrocitinib, mint atópiás dermatitis kezelésének klinikai vizsgálata a 2., a 2b. És a 3. fázisban. Legalább egy 2. fázisú vizsgálat befejeződött a plakkos pikkelysömörhöz. Egyéb lehetséges felhasználások a korábbi szakaszokban vannak. a tanulmány.

Kutatási kiemelések

• Az abocitinib legalább egy 2. fázisú vizsgálatot befejezett, amely azt mutatta, hogy javítja a tüneteket és jól tolerálható.
• A brit bőrgyógyászok egyesületének 2017-es tanulmánya szerint az abrocitinib jól tolerálható és hatékony volt a közepesen súlyos és súlyos plakkos pikkelysömör tüneteinek javításában.
• Egy 2018-as tanulmány szerint a gyógyszer általában előnyös lehet gyulladásos megbetegedések esetén. Egy másik, abban az évben készült tanulmány idézi az állatkísérletekből származó bizonyítékokat, amelyek arra utalnak, hogy az abrocitinibet tanulmányozzák autoimmun betegségek esetén.

SHR0302

Úgy gondolják, hogy az SHR0302 egy nagyon szelektív JAK1, JAK2 és JAK3 inhibitor. A következők kezelésének lehetséges kezelését vizsgálják:

• Rheumatoid arthritis
• Spondylitis ankylopoetica
• Lupus
• Crohn-betegség
• Colitis ulcerosa
• Foltos kopaszság
• Atópiás dermatitis
• Myoproliferatív daganatok (egyfajta vérrák)
• Májfibrózis (májbetegség)

Állapot

Ezt a gyógyszert még nem engedélyezték bármilyen felhasználásra. 2020 májusában az Egyesült Államok és Kína kutatói második fázisú klinikai vizsgálatokat indítottak az alopecia areata kezelésére, a kínai kutatók pedig egy 1. fázisú vizsgálatot indítottak májkárosodás miatt. 2020 júniusában megkezdődtek a spondylitis ankylopoetica 2. és 3. fázisa.

2019-ben a 2. fázisú klinikai vizsgálatok megkezdődtek fekélyes vastagbélgyulladás és Crohn-betegség tekintetében. A gyógyszer eljutott az atópiás dermatitisz 2. fázisú kísérleteihez is. A reumás ízületi gyulladásra vonatkozó 3. fázisú vizsgálatok várhatóan 2022-ben zárulnak. Előzetes kutatások kezdődtek a lupus ellen.

Kutatási kiemelések

Eddig nagyon kevés kutatást végeztek és publikáltak erről a gyógyszerről.

• Egy 2019-es kínai tanulmány azt sugallta, hogy az SHR0302 gátolhatja a myoproliferatív neoplazmák növekedését és csökkentheti a gyulladást a JAK-STAT jelátviteli út megváltoztatásával. Ezek a hatások azonban gyengébbek voltak, mint Jakafi.
• Egy 2016-os tanulmány kimutatta, hogy az SHR0302 enyhítheti a májfibrózist a májstellátus sejtek funkcióinak megcélzásával.
• Egy 2016-os tanulmány kimutatta, hogy a gyógyszer számos potenciálisan előnyös változást váltott ki az immunfunkcióban a gyógyszer által kiváltott ízületi gyulladásban szenvedő patkányokban.

BMS-986165

A BMS-986165 vizsgálata jelenleg:

• Plakk pikkelysömör (közepesen súlyos vagy súlyos)
• Crohn-betegség
• Colitis ulcerosa
• Psoriaticus ízületi gyulladás
• Lupus
• Autoimmun betegség

Állapot

2020 közepétől ez a gyógyszer a plakkos pikkelysömör 3. fázisú kísérleteiben volt; 2. fázisú vizsgálatok Crohn-betegség, pikkelysömör ízületi gyulladás, lupus és fekélyes vastagbélgyulladás; és általában az autoimmun betegségek 1. fázisú vizsgálatai.

Kutatási kiemelések

• A II. Fázisú vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a gyógyszer hatékony volt a tünetek enyhítésében a plakkos pikkelysömörben szenvedő betegeknél, akik napi 3 mg-ot vagy kevesebbet szedtek 12 héten keresztül.
• Egy 2019-es tanulmány kimondja, hogy a BMS-986165 egyedülálló a JAK-gátlók között, és olyan tulajdonságokkal bírhat, amelyek különösen hatékonyak az autoimmun betegségek ellen.

Miért vannak a csővezeték-kábítószereknek kódszerű nevei?

A legkorábbi szakaszában az új gyógyszer alfa-numerikus nevet kap. Később általános nevet kapott. Miután az FDA jóváhagyta, a gyártó márkanevet ad neki. A gyógyszerneveket általában a márkanévvel és a zárójelben lévő általános névvel írják.

Lehetséges mellékhatások

Minden gyógyszernek lehetséges mellékhatása van. Minden JAK-gátlónak megvan a maga egyedi listája a lehetséges nemkívánatos eseményekről.

Vannak azonban, amelyeket megosztanak közöttük. Egyes gyakori tünetek elmúlhatnak, ha teste megszokja a gyógyszert. Mások fennmaradhatnak, és súlyosabb következményekkel járhatnak.

Gyakori

A használat során megszűnő gyakori mellékhatások a következők:

• Hasmenés
• Fejfájás
• Hideg tünetek, például torokfájás, orrfolyás vagy orrdugulás
• Szédülés
• Könnyű sérülés
• Súlygyarapodás
• Puffadás és gáz
• Fáradtság

A légszomjat és más súlyos és folyamatos mellékhatásokat jelenteni kell kezelőorvosának. Egyesek életmóddal és gyógyszeres kezeléssel kezelhetők, míg mások gyógyszeres változtatásra szorulnak.

Az immunrendszer szuppressziója

A biológiai gyógyszerekhez és a hagyományos DMARD-okhoz hasonlóan a JAK inhibitorok elnyomják az immunrendszert. Bár ez teszi őket előnyössé, ez azt is jelenti, hogy növelhetik a sérülékenységet a súlyos fertőzésekkel szemben - különösen a felső légúti és húgyúti fertőzésekkel szemben.

A klinikai vizsgálatok során néhány ember tuberkulózissal (TB), nagyon súlyos bakteriális tüdőfertőzéssel járt. A JAK-gátlókat szedőknél fokozott az övsömör, a vírusfertőzés kockázata, amely fájdalmas kiütést okoz.

Ha fertőzés (ek) miatt abbahagyja ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazását, immunrendszerének normalizálódnia kell, és újra meg kell kezdenie a fertőzések megelőzését.

Néhány embernél megnőhet a rák kockázata, mivel a JAK-gátló gyógyszerek blokkolják a daganatok megelőzéséért felelős immunfolyamatokat.

Egyéb

A JAK inhibitorok vérszegénységet (alacsony vörösvértestszámot) is okozhatnak egyes embereknél. Ez annak köszönhető, hogy ezek befolyásolják a fehérjéknek a testnek a vörösvérsejtek előállításához szükséges tulajdonságait.

A JAK-gátlók a fehérvérsejtszám csökkentéséről is ismertek, ezt az állapotot limfopéniának nevezik.

Ezek a gyógyszerek befolyásolhatják a koleszterinszámot is. Lehetséges, hogy orvosa sztatin-gyógyszert, például Lipitor-ot (atorvasztatin) ír elő a koleszterinszint szabályozására.

Vérrögök léphetnek fel, ami fokozott kardiovaszkuláris események, mélyvénás trombózis és tüdőembólia kockázatát eredményezheti.

A májkárosodás szintén lehetséges mellékhatás a JAK-gátlók alkalmazásakor. És ezek a gyógyszerek ellenjavallt divertikulitiszben szenvedő betegeknél, mivel viszkózus perforációhoz vezethetnek.

Egy szó Verywellből

Ha autoimmun állapota van, és jól áll a régebbi gyógyszerekkel (például biológiai vagy metotrexát), valószínűleg nincs szüksége JAK-gátlóra. Azonban, ha még nem sikerült a régebbi kezelések, a JAK-gátló szükséges segítséget jelenthet.

Ezek a gyógyszerek azonban meglehetősen újak, és a kutatók csak megismerik hosszú távú biztonságukat.Beszélhet orvosával, hátha beveheti őket más gyógyszerek és kiegészítők mellett (kölcsönhatások lehetségesek), és jelentheti az esetleges vagy folyamatban lévő mellékhatásokat.

Mi van az RA kezelésének csővezetékében?