Az emberi immunhiányos vírus (HIV) egy retrovírus, amelynek génjeit a dezoxiribonukleinsav (DNS) helyett ribonukleinsav (RNS) kódolja.
A retrovírus abban különbözik a hagyományos vírustól, hogy megfertõzi, reprodukálja és betegségeket okoz.
A HIV az osztályának csak két emberi retrovírusának egyike, a másik a humán T-limfotrop vírus (HTLV).
Thana Prasongsin / Getty Images
Mi az a retrovírus?
A HIV és a HTLV a család IV. Csoportjába tartozó RNS vírusok közé tartozikRetroviridae.Úgy dolgoznak, hogy genetikai anyagukat beillesztik egy sejtbe, majd megváltoztatják genetikai szerkezetét és funkcióját annak érdekében, hogy önmagát megismételje.
A HIV-t tovább osztályozzák lentivírusnak, egyfajta retrovírusnak, amely kötődik a CD4 nevű specifikus fehérjéhez.
Retroviridaea vírusok képesekmegfertőzheti az emlősöket (beleértve az embereket is) és a madarakat, és ismert, hogy immunhiányos rendellenességeket, valamint daganatokat okoznak.
Meghatározó jellemzőjük egy reverz transzkriptáz nevű enzim, amely az RNS-t DNS-be írja.
A legtöbb esetben a sejtek átalakítják a DNS-t RNS-vé, így különböző fehérjékké alakíthatók. De a retrovírusokban ez a folyamat fordítva történik (tehát a "retro" rész), ahol a vírusos RNS DNS-vé alakul.
Hogyan fertőz a HIV
A HIV abban különbözik a HTLV-től, hogy ez utóbbi egy deltaretrovírus. Míg mindkettőt reverz transzkripció jellemzi, a lentivírusok agresszíven replikálódnak, míg a deltaretrovírusok minimális aktív replikációval rendelkeznek a fertőzés megállapítása után.
Annak érdekében, hogy a HIV megfertőzze a test más sejtjeit, egy hétlépéses (vagy replikációs) cikluson megy keresztül, amelynek eredményeként a gazdasejt HIV-generáló gyárrá válik. Így történik:
- Megkötés: A CD4 sejt megtalálása és megtámadása után a HIV a CD4 sejt felszínén található molekulákhoz kötődik.
- Fúzió: A sejtek összekapcsolódása után a HIV vírusburok összeolvad a CD4 sejtmembránnal, lehetővé téve a HIV bejutását a CD4 sejtbe.
- Fordított transzkripció: Miután a CD4 sejtbe kerül, a HIV felszabadul, majd egy reverz transzkriptáz enzimet használ az RNS DNS-vé történő átalakítására.
- Integráció: A reverz transzkripció lehetőséget ad a HIV-nek arra, hogy belépjen a CD4 sejt sejtmagjába, ahol belépve egy másik enzimet, az úgynevezett integrázt szabadít fel, amelyet a vírus DNS-ének beillesztésére használ a gazdasejt DNS-be.
- Replikáció: Most, hogy a HIV be van építve a gazdaszervezet CD4 sejtjének DNS-ébe, a CD4 sejtben már működő gépeket elkezdi használni, hogy hosszú fehérje láncokat hozzon létre, amelyek a további HIV építőkövei.
- Összeszerelés: Most a gazda CD4 sejt által gyártott új HIV RNS és HIV fehérjék a sejt felszínére költöznek, és éretlen (nem fertőző) HIV-t alkotnak.
- Bimbózó: Ez az éretlen HIV - amely nem képes megfertőzni egy másik CD4 sejtet - azután kikényszerül a gazda CD4 sejtből. Ott felszabadít egy másik HIV-enzimet, az úgynevezett proteázt, amely szétbontja az éretlen vírus hosszú fehérje-láncait. Ezzel létrehozza az érett - és immár fertőző - vírust, amely készen áll más CD4 sejtek megfertőzésére.
A terápia céljai
A replikáció fent leírt mechanizmusainak megértésével a tudósok képesek megcélozni és blokkolni a HIV életciklusának egyes szakaszait.
A szaporodás képességének megzavarásával a víruspopuláció kimutathatatlan szintre szorítható, ami a HIV antiretrovirális gyógyszerek célja.
Jelenleg a HIV kezelésére kilenc különféle antiretrovirális gyógyszer alkalmazható, az életciklus által blokkolt stádium szerint csoportosítva:
Belépés / Melléklet gátló
Mit csinálnak: Kötődjön egy fehérjéhez a HIV külső felületén, megakadályozva a HIV bejutását a CD4 sejtekbe.
Ebbe az osztályba tartozó gyógyszer (ek): Fostemsavir
Ragadás utáni gátló
Mit csinálnak: Blokkolja a CD4 receptorokat bizonyos immunsejtek felszínén, amelyekre a HIV-nek szüksége van a sejtekbe jutáshoz.
Gyógyszer (ek) ebbe az osztályba: Ibalizumab-uiyk
Fúziógátló
Mit csinálnak: blokkolja a HIV bejutását az immunrendszer CD4 sejtjeibe.
Ebbe az osztályba tartozó gyógyszer (ek): Enfuvirtide
CCR5 antagonisták
Mit csinálnak: Blokkolja a CCR5 coreceptorokat bizonyos immunsejtek felszínén, amelyekre a HIV-nek szüksége van a sejtekbe való bejutásra.
Ebbe az osztályba tartozó gyógyszer (ek): Maraviroc
Nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)
Mit csinálnak: Blokkolja a reverz transzkriptázt, a HIV enzimnek másolatokat kell készítenie magáról.
Ebbe az osztályba tartozó gyógyszer (ek): Abakavir, emtricitabin, lamivudin, tenofovir-dizoproxil-fumarát, zidovudin
Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI)
Mit csinálnak: A reverz transzkriptázhoz kötődik és később megváltoztatja, a HIV enzimnek másolatokat kell készítenie magáról.
Ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek: Doravirin, efavirenz, etravirin, nevirapin, rilpivirin
Proteázinhibitorok (PI)
Mit csinálnak: blokkolja a HIV proteázt, a HIV enzimnek másolatokat kell készítenie magáról.
Ebbe az osztályba tartozó gyógyszer (ek): atazanavir, darunavir, fozamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI)
Mit csinálnak: blokkolja a HIV integrázt, egy HIV enzimnek másolatokat kell készítenie magáról.
Ebbe az osztályba tartozó gyógyszer (ek): Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir
Farmakokinetikai fokozók ("boosterek")
Mit csinálnak: HIV-kezelésben használják a HIV-kezelésbe bevitt HIV-gyógyszer hatékonyságának növelésére.
Ebbe az osztályba tartozó gyógyszer (ek): kobicisztát
Miért nincs egyetlen antiretrovirális gyógyszer, amely képes mindenre?
A HIV magas genetikai változékonysága miatt kombinált antiretrovirális terápiára van szükség az életciklus különböző szakaszainak blokkolásához és a tartós szuppresszió biztosításához. A mai napig egyetlen antiretrovirális gyógyszer sem képes erre.
Kihívások és célok
A lentivírusok agresszíven replikálódnak - akut fertőzés során megduplázódva 0,65 napig -, de ez a replikációs folyamat hajlamos a tévedésre. Ez azt jelenti, hogy magas a mutáció, amelynek során egy napon belül több HIV-variáns is kialakulhat egy személyben.
Ezen változatok közül sok életképtelen és nem képes túlélni. Mások életképesek, és kihívásokat jelentenek a kezelés és az oltások fejlesztése szempontjából.
Gyógyszer-rezisztencia
A HIV hatékony kezelésének egyik jelentős kihívása a vírus mutációs és szaporodási képessége, miközben egy személy antiretrovirális gyógyszereket szed.
Ezt nevezik HIV drogrezisztenciának (HIVDR), és ez veszélyeztetheti a jelenlegi terápiás lehetőségek hatékonyságát és a HIV incidencia, mortalitás és morbiditás csökkentésének célját.
Vad típusú HIV
A HIV-gyógyszerekkel szembeni rezisztencia kialakulhat valamilyen "vad típusú" HIV eredményeként, amely a kezeletlen víruskészletben az uralkodó variáns, köszönhetően annak, hogy túlélheti, ha más változatok nem.
A víruspopuláció csak akkor kezd elmozdulni, ha egy személy elkezd antiretrovirális gyógyszereket szedni.
Mivel a kezeletlen HIV olyan gyorsan replikálódik, és gyakran tartalmaz mutációkat, lehetséges, hogy olyan mutáció alakulhat ki, amely képes megfertőzni a gazdasejteket és túlélni - még akkor is, ha az illető antiretrovirális gyógyszereket szed.
Az is lehetséges, hogy a gyógyszerrezisztens mutáció válik a domináns variánssá és szaporodik. Ezenkívül a kezelés gyenge betartása eredményeként rezisztencia alakulhat ki, ami többszörös gyógyszerrezisztenciához és a kezelés kudarcához vezethet.
Néha, amikor az emberek újonnan HIV-fertőzöttek, a fertőzött személytől öröklik a vírus rezisztens törzsét - ezt nevezik átvitt rezisztenciának. Még az is lehetséges, hogy az újonnan fertőzöttek öröklik meg a többféle gyógyszerrel szembeni ellenállást a többféle gyógyszerrel szemben.
Az újabb HIV-kezelések nagyobb védelmet nyújtanak a mutációk ellen
Ahol néhány régebbi HIV-gyógyszer, például a Viramune (nevirapin) és a Sustiva (efavirenz) egyetlen mutációval képes HIV-rezisztenciát kialakítani, az újabb gyógyszerek számos mutációt igényelnek, mielőtt a kudarc bekövetkezne.
Vakcinakészítés
A széles körben hatékony HIV-vakcina létrehozásának egyik legjelentősebb akadálya maga a vírus genetikai sokfélesége és változékonysága. A kutatóknak ahelyett, hogy egyetlen HIV törzsre tudnának koncentrálni, számolniuk kell azzal a ténnyel, hogy az ilyen gyorsan replikálódik.
HIV replikációs ciklus
A HIV replikációs ciklusa valamivel több, mint 24 órát vesz igénybe.
És bár a replikációs folyamat gyors, ez nem a legpontosabb - minden alkalommal sok mutált kópiát állít elő, amelyek aztán új törzseket alkotnak, amikor a vírus különböző emberek között terjed.
Például a HIV-1-ben (a HIV egyetlen törzse) 13 különálló altípus és altípus létezik, amelyek földrajzilag kapcsolódnak egymáshoz, az altípusokon belül 15 és 20% közötti eltérés, az altípusok között pedig legfeljebb 35% eltérés mutatkozik.
Ez nem csak egy vakcina létrehozása során jelent kihívást, hanem azért is, mert a mutált törzsek egy része rezisztens az ART-val szemben, ami azt jelenti, hogy néhány embernél agresszívebb a vírus mutációja.
Az oltóanyag kifejlesztésének másik kihívása a látens rezervoárok, amelyek a HIV-fertőzés legkorábbi szakaszában jönnek létre, és hatékonyan elrejthetik a vírust az immundetektálás, valamint az ART hatásai elől.
Ez azt jelenti, hogy ha valaha abbahagyják a kezelést, akkor egy látensen fertőzött sejt újra aktiválható, aminek következtében a sejt ismét elkezd HIV-t termelni.
Bár az ART képes elnyomni a HIV-szintet, nem tudja megszüntetni a látens HIV-tárolókat - vagyis az ART nem képes meggyógyítani a HIV-fertőzést.
A látens HIV-tározók kihívásai
Amíg a tudósok nem képesek megtisztítani a látens HIV-rezervoárokat, valószínűtlen, hogy bármilyen oltás vagy terápiás megközelítés teljesen felszámolja a vírust.
A hosszú távú HIV-fertőzéssel járó immunkimerülés kihívása is. Ez az immunrendszer képességének fokozatos elvesztése a vírus felismerésére és a megfelelő válasz elindítására.
Bármilyen típusú HIV-oltást, AIDS-gyógymódot vagy más kezelést létre kell hozni, figyelembe véve az immunkimerültséget, és meg kell találni a módját annak, hogyan kezeljék és ellensúlyozzák az ember immunrendszerének idővel csökkenő képességeit.
A HIV-oltások kutatásának előrehaladása
Az oltások kutatásában azonban történt néhány előrelépés, köztük a „kick-and-kill” elnevezésű kísérleti stratégia. Remélhetőleg a késleltetést megváltoztató szer és egy oltóanyag (vagy más sterilizáló szer) kombinációja sikeres lehet a „kick-and-kill” (más néven „shock-and-kill”) néven ismert gyógyító, kísérleti stratégiával.
Lényegében ez egy kétlépcsős folyamat:
- Először a látencia-visszafordító szereknek nevezett gyógyszereket használják az immunsejtekben elrejtett látens HIV újraaktiválására (a "rúgás" vagy "sokk" rész).
- Ezután, miután az immunsejtek újra aktiválódtak, a szervezet immunrendszere - vagy HIV-ellenes gyógyszerek - megcélozhatja és megöli a reaktivált sejteket.
Sajnos a késleltetést megváltoztató szerek önmagukban nem képesek csökkenteni a vírustartályok méretét.
Ezenkívül a mai napig a legígéretesebb vakcinamodellek széles körben semlegesítő antitesteket (bNAbs) tartalmaznak - egy olyan ritka antitestet, amely képes megcélozni a HIV-variánsok többségét.
A BNA-sejteket először több HIV elit kontrollerben fedezték fel - olyan embereknél, akik úgy tűnik, hogy képesek elnyomni a vírusreplikációt ART nélkül, és nem mutatják a betegség progressziójának bizonyítékát. Ezen speciális antitestek egy része, például a VRC01, képes semlegesíteni a HIV-variánsok több mint 95% -át.
Jelenleg az oltást kutatók megkísérlik stimulálni a bNAb-k termelését.
Majmokkal végzett 2019-es tanulmány ígéretet mutat. Miután egyetlen lövést kapott a HIV-oltásból, a vizsgálatban résztvevő 12 majom közül hatban olyan antitestek fejlődtek ki, amelyek jelentősen késleltették a fertőzést, és - két esetben - akár megakadályozták is.
Ez a megközelítés még mindig az emberi kísérletek korai szakaszában van, bár 2020 márciusában bejelentették, hogy a tudósok először tudtak olyan oltást kidolgozni, amely az emberi sejteket bNAb-k termelésére indukálta.
Ez egy figyelemre méltó fejlemény évek múltbeli tanulmányait követve, amelyeket mindeddig eltorlaszolt a robusztus vagy specifikus bNAb válasz hiánya.
HIV-vektorok a génterápiában
Az inaktivált HIV-t mint lehetséges szállító rendszert vizsgálják más betegségek kezelésére - ideértve:
- Leukémia
- Súlyos kombinált immunhiány (SCID)
- Metachromatikus leukodystrophia
Azáltal, hogy a HIV-t nem fertőző „vektorokká” változtatják, a tudósok úgy vélik, hogy a vírust genetikai kódolással juttathatják el a HIV által előnyben részesített sejtekhez.
Egy szó Verywellből
A retrovírusok működésének jobb megértésével a tudósok új gyógyszereket tudtak kifejleszteni.
De annak ellenére, hogy vannak olyan kezelési lehetőségek, amelyek korábban nem léteztek, az embernek a lehető legjobb esélye a hosszú, egészséges HIV-vel való életre a lehető legkorábbi diagnózis alapján történik, rendszeres teszteléssel.
A korai diagnózis a kezeléshez való korábbi hozzáférést jelenti - nem beszélve a HIV-vel összefüggő betegségek csökkenéséről és a várható élettartam növekedéséről.
